國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文，中醫(yī)藥發(fā)展機(jī)會(huì)來(lái)了！

　　5月29日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求<真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮>意見(jiàn)的通知》。這是真實(shí)世界證據(jù)如何用于藥物研發(fā)，首次在官方文件中提出。

　　▍什么是真實(shí)世界研究？

　　 “真實(shí)世界研究”這個(gè)名詞在近年來(lái)在醫(yī)藥領(lǐng)域的曝光率越來(lái)越高，究竟什么是真實(shí)世界研究？

　　簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界研究（Real World Study， RWS）是起源于實(shí)用性的臨床試驗(yàn)，特點(diǎn)是在較大的樣本量基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿選擇治療措施，開(kāi)展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，并注重有意義的結(jié)局治療。真實(shí)世界研究是從傳統(tǒng)循證臨床科研以外的多個(gè)數(shù)據(jù)集中挖掘出信息，采取非隨機(jī)、開(kāi)放性、不使用安慰劑的研究。RWS的形式包括觀察性隊(duì)列、登記和管理型數(shù)據(jù)庫(kù)。

　　有人認(rèn)為，真實(shí)世界缺少嚴(yán)格的方法學(xué)控制，研究結(jié)果存在較大偏倚，故完全忽略真實(shí)世界證據(jù)。實(shí)際上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)最佳研究證據(jù)不一定都來(lái)自于RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。

　　中國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心華西醫(yī)院的康德英教授曾經(jīng)用一個(gè)形象的例子解釋RWS與傳統(tǒng)RCT的關(guān)系：RCT是在一個(gè)理想狀態(tài)下釣魚(yú)，比如一個(gè)魚(yú)塘或者一個(gè)網(wǎng)箱，這是一個(gè)高度控制的人工環(huán)境；而真實(shí)世界研究是在現(xiàn)實(shí)中釣魚(yú)，是真實(shí)的江河湖泊，這是自然環(huán)境。也就是說(shuō)，真實(shí)世界研究是在臨床真實(shí)條件與現(xiàn)實(shí)環(huán)境下，比較和選擇不同醫(yī)療手段的過(guò)程；是在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中，對(duì)具體醫(yī)療干預(yù)和實(shí)際操作及其結(jié)果所開(kāi)展的評(píng)估研究。

　　▍六種情形，可用真實(shí)世界證據(jù)

　　根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的征求意見(jiàn)稿，其中列舉了真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的6種情形。

　　1、罕見(jiàn)病治療藥物

　　罕見(jiàn)病治療藥物臨床試驗(yàn)除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對(duì)照的選擇，因?yàn)楹币?jiàn)病通常沒(méi)有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對(duì)照。

　　2、修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

　　對(duì)于已經(jīng)上市的藥物的擴(kuò)大適應(yīng)癥，通常情況下采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）支持?jǐn)U大適應(yīng)癥，但當(dāng)RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時(shí)，實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）則是一個(gè)很好的選擇。在兒童用藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中常有超說(shuō)明書用藥的情況，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物研發(fā)的一種策略。

　　利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥典型案例：

　　血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國(guó)獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長(zhǎng)PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

　　3、上市后藥物的再評(píng)價(jià)

　　這是此前業(yè)內(nèi)探討真實(shí)世界證據(jù)最常提及的應(yīng)用。基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

　　4、中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

　　針對(duì)在臨床上被廣泛長(zhǎng)期使用卻未獲批準(zhǔn)上市的中藥醫(yī)院制劑，也可以探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持研發(fā)。

　　5、指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)

　　不僅包括情形四中的采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的還有，真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

　　6、精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

　　通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。這對(duì)于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識(shí)別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫(kù)信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

　　▍中藥發(fā)展機(jī)遇來(lái)了

　　眾所周知，中醫(yī)藥在臨床研究方面一直被業(yè)界所詬病，而且有不少中成藥被簡(jiǎn)單地與輔助用藥概念聯(lián)系在一起。

　　很多中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)存在一些問(wèn)題：指標(biāo)科學(xué)性不強(qiáng)，導(dǎo)致研究結(jié)果不能得到廣泛認(rèn)可；指標(biāo)缺乏實(shí)用性，導(dǎo)致研究結(jié)果不能反映患者、臨床醫(yī)生或政策制定者的需求；指標(biāo)差異大，導(dǎo)致相似研究結(jié)果不能橫向比較或合并分析。

　　國(guó)家衛(wèi)健委《關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》明確，藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)是促進(jìn)藥品回歸臨床價(jià)值的基礎(chǔ)性工作，是鞏固完善基本藥物制度的重要措施，是健全藥品供應(yīng)保障制度的具體要求。

　　如何合理地開(kāi)展臨床試驗(yàn)并準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)措施預(yù)防和治療疾病的臨床效果和安全性，是一個(gè)當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題，也是中醫(yī)藥自身發(fā)展和走向國(guó)際所必須解決的問(wèn)題。

　　隨著真實(shí)世界研究的開(kāi)展，中藥的發(fā)展機(jī)遇來(lái)了。

　　近日，由廣東省家庭醫(yī)生協(xié)會(huì)主辦的基于家庭醫(yī)生的中醫(yī)藥真實(shí)世界研究項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)在廣州召開(kāi)。

　　會(huì)上，現(xiàn)任中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床評(píng)價(jià)中心主任、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)真實(shí)世界研究專業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)何麗云表示，大數(shù)據(jù)時(shí)代、計(jì)算機(jī)技術(shù)、多媒體技術(shù)給循證醫(yī)學(xué)注入了新的活力，為真實(shí)世界研究提供了好的條件。實(shí)際上在真實(shí)世界研究里，每一個(gè)中醫(yī)都有責(zé)任，把每天從事的醫(yī)療活動(dòng)過(guò)程真真實(shí)實(shí)記錄下來(lái)。廣大的基層醫(yī)生，是產(chǎn)生證據(jù)最基礎(chǔ)的、最有發(fā)言權(quán)的人。

　　廣東省家庭醫(yī)生協(xié)會(huì)張壽生會(huì)長(zhǎng)認(rèn)為，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)方法比較，真實(shí)世界研究更能契合中醫(yī)個(gè)體化診療和整體療效評(píng)價(jià)的特點(diǎn)，很有可能成為中醫(yī)藥臨床科研的主流模式。

　　世界衛(wèi)生組織榮譽(yù)總干事陳馮富珍最近在中國(guó)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心成立儀式上表示，中醫(yī)藥是中國(guó)的國(guó)寶，應(yīng)當(dāng)肯定中醫(yī)藥的安全性和有效性，希望中醫(yī)藥在為中國(guó)老百姓服務(wù)的同時(shí)，向世界衛(wèi)生組織提供更多的有關(guān)中醫(yī)藥特色優(yōu)勢(shì)的療效證據(jù)。

　　一般而言，傳統(tǒng)的RCT（隨機(jī)對(duì)照研究）評(píng)價(jià)方法學(xué)在嚴(yán)格選定的特定人群里開(kāi)展研究，以確保該研究結(jié)果不受外界各類干擾因素影響，從而提供有關(guān)有效性和安全性的臨床證據(jù)，是新藥上市前臨床研究的主要方法。但 RCT 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)及嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)也導(dǎo)致其研究結(jié)果可能不適宜直接在臨床實(shí)踐中的大范圍應(yīng)用。

　　中醫(yī)藥強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療，對(duì)療效的評(píng)價(jià)注重整體性、復(fù)雜性和多重影響，強(qiáng)調(diào)臟腑經(jīng)絡(luò)的相互關(guān)聯(lián)、患者和環(huán)境相互依存的關(guān)系，目前難以達(dá)到RCT客觀、條件絕對(duì)控制等要求，使得中醫(yī)藥的特點(diǎn)難以體現(xiàn)于RCT。

　　此外，在安全性評(píng)價(jià)方面，RCT設(shè)計(jì)的臨床安全性研究很難觀察到偶發(fā)或罕見(jiàn)的、遲發(fā)的以及過(guò)量用藥、合并用藥等情況下發(fā)生的藥品不良反應(yīng)及其影響因素，監(jiān)測(cè)信息基本缺失。

　　 “中醫(yī)藥的特點(diǎn)決定了對(duì)其采用RCT的方法進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)存在著較大的困難，因此，開(kāi)展RWS（真實(shí)世界研究）成為重要的選擇。”有業(yè)內(nèi)專家表示。