一大品種修訂說明書 12歲以下兒童不宜使用

一大品種修訂說明書，12歲以下兒童不宜使用。

　　▍氯氮平片修訂說明書

　　8月16日下午，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于修訂氯氮平片說明書的公告（2019年 第64號）》（以下簡稱《公告》）。

　　據(jù)《公告》，所有氯氮平片生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照氯氮平片說明書修訂要求，提出修訂說明書的補(bǔ)充申請，于2019年10月12日前報(bào)省級藥品監(jiān)管部門備案。在補(bǔ)充申請備案后6個月內(nèi)對所有已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。

　　據(jù)賽柏藍(lán)查詢，氯氮平片作為一種精神科藥物，不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。

　　主要適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。

　　早在2015年10月份，原國家食品藥品監(jiān)管總局就發(fā)布過《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第68期）》，專門關(guān)注非典型抗精神病藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中就包括氯氮平。

　　68期信息通報(bào)指出，非典型抗精神病藥主要用于急、慢性精神分裂癥及其他各種精神病性狀態(tài)的陽性癥狀和陰性癥狀的治療。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥具有更強(qiáng)的抗精神病作用和更少的錐體外系反應(yīng)，因此更廣泛應(yīng)用于臨床。

　　目前我國上市的非典型抗精神病藥包括：氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。

　　氯氮平是第一個上市的非典型抗精神病藥，因其存在粒細(xì)胞缺乏癥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，國內(nèi)外對該藥的使用進(jìn)行了限制，如要求治療前6個月內(nèi)每1-2周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，之后定期檢查。已上市的同類藥品中，如利培酮、喹硫平、奧氮平等也發(fā)現(xiàn)了此嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

　　▍12歲以下兒童不宜使用

　　國家藥監(jiān)局在此次修訂中，對于一些人群提出了相應(yīng)的用藥建議：

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】修訂為：

　　在孕婦中尚無足夠的臨床研究。孕婦禁用。

　　哺乳期婦女使用氯氮平期間應(yīng)停止哺乳。

　　【兒童用藥】修訂為：

　　兒童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明確。12歲以下兒童不宜使用。

　　【老年用藥】修訂為：

　　氯氮平的臨床研究中沒有入選足夠數(shù)量的65歲的老年患者，不能明確得出老年患者與年輕患者的反應(yīng)是否不同。

　　服用氯氮平治療可出現(xiàn)體位性低血壓和心動過速，心動過速的發(fā)病率約為25%。老年患者，尤其是有心血管功能障礙的患者應(yīng)注意上述不良反應(yīng)。

　　老年患者對氯氮平的抗膽堿作用更為敏感，如尿潴留和便秘。

　　老年患者的劑量選擇非常重要，應(yīng)考慮肝、腎或心臟功能的降低、并發(fā)癥或其他藥物的合用。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告則表明，老年患者，尤其是老年女性患者，遲發(fā)性運(yùn)動障礙的發(fā)病率最高。

　　▍涉及眾多藥企

　　國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫顯示，氯氮平片有國產(chǎn)批文76個，上海信宜天平藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇恩華藥業(yè)等知名藥企均持有批文。

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，氯氮平片2017年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額1.3億。

　　精神安定藥的市場規(guī)模龐大，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端，精神安定藥的市場規(guī)模從2016年起已經(jīng)突破百億元，銷售額增長率每年均保持在10%以上，2018年上漲至接近150億元。

　　此次國家藥監(jiān)局要求氯氮平片修訂說明書，對于一眾藥企將產(chǎn)生小幅影響。

　　附：氯氮平片說明書修訂要求

　　警示語內(nèi)容應(yīng)增加如下內(nèi)容：

　　1.粒細(xì)胞缺乏癥

　　因氯氮平具有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)性，而粒細(xì)胞缺乏癥是一種嚴(yán)重威脅生命安全的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感染和死亡。因此，氯氮平僅適用于對至少2種不同抗精神病藥足量足療程治療無效的難治性精神分裂癥患者的治療。

　　使用氯氮平治療的患者，必須在開始治療前進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）的基線檢查，并在治療期間定期進(jìn)行復(fù)查，用藥后的首個6個月內(nèi)，每周復(fù)查一次；若正常，之后6個月可降至每2周復(fù)查一次，若復(fù)查結(jié)果仍正常，之后的復(fù)查頻率可降至每4周一次；停藥后的至少4周內(nèi)，每周復(fù)查一次。用藥期間，建議患者立即報(bào)告符合嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或感染（例如發(fā)熱、虛弱、嗜睡或咽喉痛）的癥狀。氯氮平應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。

　　2.癲癇發(fā)作

　　氯氮平可致癲癇發(fā)作，風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)，劑量越高越易發(fā)生。使用本品應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量，并分次使用。有癲癇發(fā)作史或其他易感因素（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、使用其他誘發(fā)癲癇的藥物、酗酒）的患者應(yīng)慎用氯氮平。應(yīng)告知患者避免從事那些因意識突然喪失而對自身或他人帶來危險(xiǎn)的活動。

　　3.體位性低血壓、心動過緩、暈厥和其他心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)

　　氯氮平可導(dǎo)致伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓和心動過緩，極少數(shù)患者出現(xiàn)重度虛脫并伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多在從初始劑量快速增加劑量的過程中發(fā)生。心血管或腦血管疾病或易發(fā)生低血壓病癥（如脫水、使用抗高血壓藥物）的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用氯氮平。

　　服用氯氮平期間出現(xiàn)短暫間隔（如2天或2天以上）的患者再次服藥時，應(yīng)以12.5mg作為起始劑量，一天1次或2次。

　　已有患者在開始服用苯二氮?類或其他抗精神病藥期間出現(xiàn)虛脫、呼吸驟停和心臟驟停的報(bào)告，所以，正在服用苯二氮?類或其他抗精神病藥的患者開始給予氯氮平時，應(yīng)特別慎重（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。

　　4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全

　　上市后的安全數(shù)據(jù)分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是（但不僅限于）在服藥的第1個月。心肌病的癥狀通常晚于氯氮平相關(guān)心肌炎，并且通常在治療8周后發(fā)生。在用氯氮平治療期間的任何時期都可能發(fā)生心肌炎和心肌病。如出現(xiàn)胸痛、心動過速、心悸、呼吸困難、發(fā)熱、流感樣癥狀、低血壓或心電圖改變，應(yīng)考慮心肌炎或心肌病的可能性。已有服用氯氮平導(dǎo)致二尖瓣功能不全的病例報(bào)告，這些病例的二維超聲心動圖中有輕度或中度二尖瓣反流。

　　一旦懷疑患者發(fā)生心肌炎或心肌病，應(yīng)立即停止服用氯氮平并轉(zhuǎn)?？凭驮\，氯氮平相關(guān)心肌炎或心肌病患者不應(yīng)再次接受氯氮平治療。（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。

　　5.癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率增加

　　使用氯氮平等非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時，死亡的風(fēng)險(xiǎn)會增加。氯氮平片未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病患者（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。

　　二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)增加如下內(nèi)容：

　　常見不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、眩暈、頭痛和震顫等；心血管反應(yīng)，如心動過速、低血壓和暈厥等；自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如過度活動、流涎、出汗、口干和視覺障礙等；胃腸反應(yīng)，如便秘和惡心等；其他反應(yīng)，如發(fā)熱等。隨著繼續(xù)治療或減小劑量，嗜睡、鎮(zhèn)靜、流涎（尤其在睡覺時流涎）的主訴可能會減少。

　　氯氮平臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)或上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件：

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、眩暈、頭痛、震顫、暈厥、睡眠障礙、夢魘、坐立不安、運(yùn)動功能減退、運(yùn)動障礙、激動不安、癲癇（抽搐）、僵直、靜坐不能、意識障礙、疲勞、失眠、運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)、虛弱、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、口齒不清、抑郁、焦慮、少語、精神錯亂、抽搐、動作不協(xié)調(diào)、妄想、幻覺、不自主運(yùn)動、口吃、構(gòu)音障礙、遺忘/記憶喪失、表演樣動作、性欲增加或減退、偏執(zhí)、顫抖、帕金森癥、易怒、譫妄、精神分裂癥加劇、肌陣攣、過量中毒、感覺異常、輕度猝倒、癲癇持續(xù)狀態(tài)。

　　心血管系統(tǒng)

　　心動過速、低血壓、體位性低血壓、高血壓、胸痛、心絞痛、心電圖異常、水腫、心悸、血栓性靜脈炎、深靜脈血栓形成、紫紺、室性早搏、QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、房顫、室顫、心動過緩、暈厥、周圍組織水腫、心肌炎、心肌病。

　　消化系統(tǒng)

　　便秘、腹部不適、胃灼熱、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常、厭食、腹脹、胃腸炎、直腸出血、胃運(yùn)動神經(jīng)障礙、糞便異常、嘔血、胃潰瘍、口苦、噯氣、急性胰腺炎、咽下困難、糞便嵌塞、麻痹性腸梗阻、唾液腺腫脹、結(jié)腸炎、膽汁郁積、肝炎、黃疸。

　　泌尿生殖系統(tǒng)

　　尿異常、尿失禁、射精異常、尿急、尿頻、尿潴留、痛經(jīng)、陽痿、陰道瘙癢、急性腎間質(zhì)腎炎、陰莖異常勃起。

　　自主神經(jīng)系統(tǒng)

　　流涎、多汗、口干、視覺障礙、麻木、煩渴、潮熱、咽干、瞳孔散大。

　　皮膚

　　皮疹、瘙癢、蒼白、濕疹、紅斑、青腫、皮炎、瘀斑、蕁麻疹。過敏反應(yīng)：光敏性皮炎、血管炎、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征。

　　肌肉骨骼系統(tǒng)

　　肌無力、疼痛（背部、頸部、腿）、肌痙攣、肌肉痛、顫搐、關(guān)節(jié)痛、肌無力綜合征、橫紋肌溶解。

　　呼吸系統(tǒng)

　　咽喉不適、呼吸困難、呼吸急促、鼻充血、鼻出血、咳嗽、肺炎樣癥狀、鼻溢、換氣過度、喘鳴、支氣管炎、喉炎、噴嚏、誤吸、胸腔積液。

　　血液/淋巴系統(tǒng)

　　白細(xì)胞數(shù)減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、嗜酸性粒細(xì)胞增加、貧血、白細(xì)胞增多、血紅蛋白升高、血細(xì)胞比容升高、血沉增加、肺栓塞、膿毒癥、血小板增加癥、血小板減少癥。

　　代謝和營養(yǎng)失調(diào)

　　體重增加、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高血糖、酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡、高尿酸血癥、低血鈉、體重減輕。

　　錐體外系癥狀

　　錐體外系癥狀，表現(xiàn)為急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動障礙及吞咽困難；肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；靜坐不能；遲發(fā)性運(yùn)動障礙，如吸吮、舔舌、咀嚼等。

　　肌張力異常的癥狀，表現(xiàn)為肌肉群收縮異常延長，在藥物治療的頭幾天可能發(fā)生在那些易受影響的患者身上。肌張力異常癥狀包括：頸部肌肉痙攣，有時表現(xiàn)為漸進(jìn)性咽喉發(fā)緊、吞咽困難、呼吸困難、和/或舌頭伸出。一旦在服用低劑量典型抗精神病藥時發(fā)生上述癥狀，那么高劑量下更頻繁發(fā)生上述癥狀及癥狀更嚴(yán)重的可能性更大。在年紀(jì)較輕的男性人群中觀察到其發(fā)生急性肌張力異常的風(fēng)險(xiǎn)升高。氯氮平肌張力異常的發(fā)生率極低。（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）

　　其他反應(yīng)

　　發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低體溫癥、不適、食欲增加、耳疾、眼瞼病、眼充血、眼球震顫、閉角型青光眼、磷酸肌酸激酶升高、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、停藥后精神病復(fù)發(fā)、膽堿能反跳。

　　三、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)增加如下內(nèi)容：

　　嚴(yán)重心、肝、腎疾患、低血壓、青光眼患者禁用；

　　對氯氮平或氯氮平其他組份過敏的患者禁用；

　　骨髓增生障礙的患者禁用；

　　未得到有效控制的癲癇患者禁用；

　　麻痹性腸梗阻患者禁用；

　　曾因氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥或嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的患者禁用；

　　與典型抗精神病藥類似，對有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制或處于各種原因所致昏迷狀態(tài)的患者禁用。

　　禁與其他能引起粒細(xì)胞缺乏癥或有骨髓抑制作用的藥物合用。

　　四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下增加警告的內(nèi)容，須包括：

　　警 告

　　1.粒細(xì)胞缺乏癥：

　　因氯氮平具有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)性，而粒細(xì)胞缺乏癥是一種嚴(yán)重威脅生命安全的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的感染和死亡。在治療的前18周內(nèi)，中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)最大，然后下降。氯氮平引起中性粒細(xì)胞減少的機(jī)制尚不清楚，且不是劑量依賴性的。因此，氯氮平僅適用于經(jīng)至少2種不同的抗精神病藥足量足療程治療后，因療效不明顯，或因不良反應(yīng)無法耐受的難治性精神分裂癥。

　　氯氮平應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用。用藥后的首個6個月內(nèi)應(yīng)堅(jiān)持每1周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類，以后定期檢查。（使用氯氮平治療的患者，在治療前應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值的基線檢查，并在用藥后的首個6個月內(nèi)每周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值。如果用藥后的首個6個月內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值結(jié)果均符合規(guī)定（WBC≥3500/mm3，ANC≥2000/mm3），在后續(xù)6個月的治療中可每2周檢查1次白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值。如果這6個月內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值結(jié)果均符合規(guī)定（WBC≥3500/mm3，ANC≥2000/mm3），此后可每4周檢查1次。）

　　如果停止氯氮平治療（不論何種原因），應(yīng)在停藥后的至少4周內(nèi)，每周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值，直至達(dá)到WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3。應(yīng)確保在給患者發(fā)放下一次藥物之前，對白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值進(jìn)行監(jiān)測。在氯氮平治療期間，患者如出現(xiàn)嗜睡、虛弱、發(fā)熱、咽痛或其他感染癥狀，應(yīng)立即向醫(yī)生報(bào)告。

　　2.癲癇發(fā)作：

　　在上市前進(jìn)行的1,743例受試者的臨床試驗(yàn)研究中，61例受試者癲癇發(fā)作至少1次（發(fā)生率約為3.5%）?；谠擁?xiàng)試驗(yàn)，服用氯氮平1年的癲癇累積發(fā)生率大約為5%。其發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量越大發(fā)生率越高。癲癇發(fā)作史或其他易感因素（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、使用其他誘發(fā)癲癇的藥物、酗酒）的患者應(yīng)慎用本品氯氮平。因氯氮平具有嚴(yán)重的、致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性，應(yīng)告知患者避免從事那些因意識突然喪失而對自身或他人帶來危險(xiǎn)的活動（如操作復(fù)雜的機(jī)器、駕駛汽車、游泳、登山等）。

　　3.體位性低血壓、心動過緩、暈厥和其他心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)：

　　氯氮平可導(dǎo)致伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓和心動過緩，極少數(shù)患者出現(xiàn)重度虛脫并伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多在從初始劑量快速增加劑量的過程中發(fā)生。心血管或腦血管疾病或易發(fā)生低血壓病癥（如脫水、使用抗高血壓藥物）的患者謹(jǐn)慎使用氯氮平。

　　氯氮平治療中會出現(xiàn)伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓，并可對某些患者產(chǎn)生持續(xù)性危害。在少數(shù)情況下（發(fā)生率大約為1/3,000）可發(fā)生嚴(yán)重虛脫，伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多發(fā)生在從起始劑量快速加大劑量的過程中，也可在服用首劑量時發(fā)生。據(jù)報(bào)道，1例患者服用12.5mg的起始劑量即出現(xiàn)了虛脫和呼吸驟停。對服用氯氮平有短期間隔（如2天或2天以上）的患者，再次服藥時建議從12.5mg開始，一天1次或2次。

　　服用苯二氮?類藥物進(jìn)行初始治療的患者，有時可出現(xiàn)虛脫、呼吸驟停、心臟驟停；服用其他抗精神病藥或服用氯氮平時，也可出現(xiàn)類似情況。雖然氯氮平與苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥是否存在相互作用還不清楚，但當(dāng)患者服用苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥時應(yīng)慎用氯氮平。

　　服用氯氮平后，大約25%的患者可出現(xiàn)持續(xù)性心動過速，脈搏平均增加10～15次/分。持續(xù)性心動過速并不僅僅是低血壓的反射性反應(yīng)，它在各種體位時都可檢測到。心動過速和低血壓都可給心功能不全者帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

　　與其他抗精神病藥相似，氯氮平可引起少數(shù)患者心電圖復(fù)極化異常，包括S-T段抑制、變平或T波倒置，停藥后可恢復(fù)。這種變化的臨床意義尚不明確。但氯氮平臨床試驗(yàn)表明，有患者可出現(xiàn)心血管事件，包括缺血性變化、心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的臨床觀察中還報(bào)告有充血性心力衰竭、心包炎、心包積液。由于原有的心臟疾病和其他可能存在的致病因素，使這些疾病的直接致病因素很難確定。在使用或未使用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者中，很少有猝死的報(bào)道，其與抗精神病藥使用之間的關(guān)系也不明確。

　　對有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推薦逐漸滴定劑量并嚴(yán)密觀察。

　　4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全：

　　上市后的安全數(shù)據(jù)分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是（但不僅限于）在服藥的第1個月。心肌病的癥狀通常晚于氯氮平相關(guān)心肌炎，并且通常在治療8周后發(fā)生。在用氯氮平治療期間的任何時期都可能發(fā)生心肌炎和心肌病。

　　服用氯氮平后，患者如出現(xiàn)不明原因的疲勞、呼吸困難、呼吸急促、發(fā)熱、胸痛、心悸或其他心力衰竭的癥狀，或心電圖ST-T波異?；蛐穆刹积R，可懷疑患有心肌炎的可能性。但尚不明確嗜酸性粒細(xì)胞增多是否意味著心肌炎的發(fā)生。應(yīng)用氯氮平后心動過速也是心肌炎發(fā)生的一種表現(xiàn)。因此，在氯氮平治療的第1個月，心動過速的監(jiān)測與心肌炎其他癥狀的監(jiān)測一樣重要。一旦懷疑患者發(fā)生心肌炎，應(yīng)立即停止服用氯氮平并至?？凭驮\，氯氮平相關(guān)心肌炎或心肌病患者不應(yīng)再次接受氯氮平治療。

　　一旦發(fā)現(xiàn)有心肌病的癥狀和體征，尤其是勞力性呼吸困難、疲勞、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難和周圍組織水腫，則應(yīng)立即通知臨床醫(yī)師，并做進(jìn)一步的檢查。對確診的心肌病患者，應(yīng)停止服用氯氮平，除非其療效遠(yuǎn)大于其危險(xiǎn)性。

　　已有服用氯氮平導(dǎo)致二尖瓣功能不全的病例報(bào)告，這些病例的二維超聲心動圖中有輕度或中度二尖瓣反流。

　　5.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）：

　　神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征是一種復(fù)雜的、可致生命危險(xiǎn)的疾病，可由抗精神病藥所致。臨床表現(xiàn)為：高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)失調(diào)（脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動過速、發(fā)汗、心律失常）。

　　神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的診斷很復(fù)雜，要與嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。ㄈ绶窝住⑾到y(tǒng)性感染等）和未治療或未經(jīng)充分治療的錐體外系反應(yīng)（EPS）的癥狀和體征區(qū)分開來，另外，也要與中樞抗副交感神經(jīng)作用的毒性反應(yīng)、熱休克、藥源發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病區(qū)分開來。

　　神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的處理包括：（1）立即停止服用抗精神病藥和其他非必需藥物的治療；（2）加強(qiáng)對癥治療和臨床監(jiān)測；（3）對其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對不嚴(yán)重的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識。

　　神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征恢復(fù)后，如患者仍需抗精神病藥治療，選擇藥物應(yīng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，以防復(fù)發(fā)。

　　據(jù)報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用氯氮平或與鋰鹽及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物合用時也可導(dǎo)致神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。

　　6.遲發(fā)性運(yùn)動障礙：

　　應(yīng)用抗精神病藥治療可導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動障礙，一種不可逆、不自主的運(yùn)動障礙綜合征。老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明確的制訂出對高危人群的用藥方案。

　　很多方面都表明，氯氮平引起的遲發(fā)性運(yùn)動障礙的機(jī)制與其他抗精神病藥不同，臨床前研究表明氯氮平具有較弱的多巴胺受體阻斷作用，臨床研究表明它引起某些急性錐體外系癥狀（如肌張力障礙）的發(fā)生率低。由于一些患者曾服用過其他抗精神病藥，而再服用氯氮平后出現(xiàn)了遲發(fā)性運(yùn)動障礙，所以病因很難確定。目前，尚未有單獨(dú)使用氯氮平而引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙的報(bào)道，但并不能證明氯氮平不會引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙。

　　遲發(fā)性運(yùn)動障礙的危險(xiǎn)性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，而且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時，也可發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動障礙。目前，尚無確切的方法來治療遲發(fā)性運(yùn)動障礙，但停藥后，癥狀可部分或全部得到緩解?？咕癫∷幹委煴旧砭涂梢种疲ɑ虿糠忠种疲┻t發(fā)性運(yùn)動障礙的癥狀，從而掩蓋了其病程。在遲發(fā)性運(yùn)動障礙的長期病程癥狀抑制的作用機(jī)制尚不明確。

　　基于上述考慮，在處方給予氯氮平時，必須使遲發(fā)性運(yùn)動障礙的發(fā)生率降低到最小。與其他抗精神病藥一樣，對氯氮平具有良好療效的患者，可選擇氯氮平作為長期維持治療藥物。對于此類患者，要盡可能使用最短的療程和最低的劑量進(jìn)行治療。如需繼續(xù)治療則應(yīng)定期檢查，并重新確定治療方案。

　　服用氯氮平的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療。但是，盡管出現(xiàn)了遲發(fā)性運(yùn)動障礙的癥狀，某些患者可能仍需要氯氮平治療。

　　7.高血糖、高血脂、體重增加等代謝變化：

　　非典型抗精神病藥，包括氯氮平，已經(jīng)確定與可能增加心血管和腦血管風(fēng)險(xiǎn)的代謝變化有關(guān)。這些代謝變化包括高血糖癥、血脂異常和體重增加。雖然非典型抗精神病藥可能會產(chǎn)生一些代謝變化，但該類中的每種藥物都有其特定的風(fēng)險(xiǎn)特征。

　　高血糖和糖尿病

　　已有應(yīng)用非典型抗精神病藥包括氯氮平治療的患者發(fā)生高血糖癥的報(bào)道，其中某些患者最終發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。由于精神分裂癥患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加和普通人群糖尿病的發(fā)病率提高，使非典型抗精神病藥的服用與血糖異常之間的關(guān)系難以評價(jià)，因此，服用非典型抗精神病藥和高血糖引起的其他不良反應(yīng)之間的關(guān)系也尚不明確。但流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥可使高血糖引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率和急救處理的風(fēng)險(xiǎn)增加。非典型抗精神病藥引起高血糖精確的風(fēng)險(xiǎn)率評估尚不明確。

　　確診為糖尿病的患者，應(yīng)用非典型抗精神病藥治療時，要定期檢測，以防血糖的進(jìn)一步升高。具有糖尿病易感因素（如肥胖，糖尿病家族史）的患者，在開始治療和治療過程中，必須進(jìn)行空腹血糖檢測。應(yīng)用非典型抗精神病藥治療的患者應(yīng)對高血糖的癥狀進(jìn)行檢查，如煩渴、多尿、多食和虛弱。一旦發(fā)現(xiàn)有這些癥狀，患者必須進(jìn)行空腹血糖檢測。有些患者在停用非典型抗精神病藥治療后，高血糖癥狀消失，但是，有些病例在停藥后還需進(jìn)行糖尿病治療。

　　使用抗精神病藥（包括氯氮平）時可使體重增加。在用氯氮平治療期間應(yīng)監(jiān)測體重。

　　血脂異常

　　在使用非典型抗精神病藥治療的患者中觀察到血脂異常變化。在對精神分裂癥成人受試者進(jìn)行的10項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)分析中，發(fā)現(xiàn)氯氮平治療與血清總膽固醇增加有關(guān)，建議臨床監(jiān)測，包括使用氯氮平患者的血脂基礎(chǔ)水平和定期隨訪血脂評估。

　　8.跌倒：

　　氯氮平可能導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動和感覺不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致跌倒，從而導(dǎo)致骨折或其他傷害。對于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，特別是老年患者，在開始抗精神病藥治療時進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并在患者長期使用抗精神病藥治療中反復(fù)進(jìn)行評估。

　　9.癡呆相關(guān)性精神病老年患者的死亡率升高：

　　使用非典型抗精神病藥治療癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時，死亡的風(fēng)險(xiǎn)會增加。對大多在使用非典型抗精神病藥治療的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對照臨床試驗(yàn)（平均眾數(shù)治療時間為10周）的分析顯示，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑對照組的1.6～1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對照試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率為4.5%，安慰劑對照組為2.6%。雖然死亡原因各異，但大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性研究提示，與非典型抗精神病藥相似，典型抗精神病藥也可能會增高死亡率。在觀察性研究中，見到的增加死亡的機(jī)會有多少是抗精神病藥的原因而非病人軀體疾患所致，目前尚不清楚。氯氮平未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者（見【警示語】）。

　　10.嗜酸性粒細(xì)胞增多：

　　氯氮平相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞增多通常發(fā)生在治療的第1個月。在一些患者中，它與心肌炎、胰腺炎、肝炎、結(jié)腸炎和腎炎有關(guān)。這種器官受累可能與嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征的藥物反應(yīng)一致，也稱為藥物誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）。如果在氯氮平治療期間出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)及時評估全身反應(yīng)的癥狀和體征，如皮疹或其他過敏癥狀、心肌炎或其他與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的器官特異性疾病。如果懷疑與氯氮平相關(guān)的全身性疾病，應(yīng)立即停用氯氮平。

　　如果確定嗜酸性粒細(xì)胞增多為與氯氮平無關(guān)的原因引起（例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)、寄生蟲感染和特定腫瘤），應(yīng)治療引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病，并繼續(xù)使用氯氮平。在沒有器官受累的情況下，繼續(xù)監(jiān)測。如果在沒有全身性疾病的情況下嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)數(shù)周增加，應(yīng)基于整體臨床評估，并與內(nèi)科醫(yī)師或血液科醫(yī)生協(xié)商處理。

　　11.QT間期延長：

　　氯氮平治療有發(fā)生QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室速和其他威脅生命的室性心律失常、心臟驟停和猝死的病例報(bào)告。在使用氯氮平時，應(yīng)考慮是否存在QT間期延長和嚴(yán)重心血管反應(yīng)的其他危險(xiǎn)因素。增加這些風(fēng)險(xiǎn)的病癥包括：QT間期延長病史、長QT綜合征、長QT綜合征家族史或心源性猝死、顯著的心律失常、近期心肌梗死、失代償?shù)男牧λソ?、用其他可?dǎo)致QT間期延長的藥物治療、用抑制氯氮平新陳代謝的藥物治療、以及電解質(zhì)異常。在使用氯氮平治療之前，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查，詳細(xì)詢問病史和伴隨用藥史。檢查心電圖和血電解質(zhì)。

　　如果QTc間期超過500毫秒，應(yīng)停止使用氯氮平，并與內(nèi)科醫(yī)師或心臟科醫(yī)師協(xié)商處理。如果患者出現(xiàn)符合尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的癥狀或其他心律失常的癥狀（例如暈厥、暈?；蛐募拢?，請進(jìn)行心臟評估并停止使用氯氮平。

　　使用延長QT間期或抑制氯氮平代謝的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。低鉀血癥和低鎂血癥增加了QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。低鉀血癥可能因使用利尿劑治療、腹瀉和其他原因?qū)е隆?治療有明顯電解質(zhì)紊亂風(fēng)險(xiǎn)的患者時要特別小心，特別是低鉀血癥。使用氯氮平之前和使用時應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)。

　　12.突然停藥后精神病復(fù)發(fā)和膽堿能反跳：

　　如果需要突然停用氯氮平（例如由于嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥或其他醫(yī)療狀況），應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測精神病癥狀的復(fù)發(fā)情況和膽堿能反跳癥狀，如大量出汗、頭痛、惡心、嘔吐和腹瀉。

　　13.腦血管不良反應(yīng)：

　　在對照試驗(yàn)中，老年癡呆相關(guān)精神病患者接受一些非典型抗精神病藥治療后，腦血管不良反應(yīng)（例如中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作）的危險(xiǎn)性增加（包括死亡）。這種風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚。對于氯氮平或其他抗精神病藥，或在其他患者群體中，均不能排除該風(fēng)險(xiǎn)增加。在有腦血管不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

　　一般注意事項(xiàng)：

　　氯氮平具有明顯的致粒細(xì)胞缺乏癥和癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性，而且在治療的全過程中均具有高風(fēng)險(xiǎn)性，所以，對于用氯氮平治療效果不顯著的患者，禁止延長療程。而對于氯氮平有較好療效且仍需繼續(xù)服藥的患者，則應(yīng)定期檢查和評價(jià)。對于曾因其他藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥的患者，要慎用。

　　發(fā)熱：

　　在應(yīng)用氯氮平治療期間，患者可出現(xiàn)短暫的發(fā)熱，溫度升至38℃，在治療的最初3周內(nèi)發(fā)生率最高。這種發(fā)熱具有自限性，可采取中斷治療的措施。有時可伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多或減少。對于發(fā)熱的患者應(yīng)密切監(jiān)測，以防感染或粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生。另外，高熱也應(yīng)考慮神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的可能性。曾有不少氯氮平合用鋰鹽或其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物導(dǎo)致神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征而引起發(fā)熱的報(bào)道。

　　肺栓塞：

　　服用氯氮平的患者如有深靜脈血栓形成、急性呼吸困難、胸痛或其他呼吸癥狀和體征，應(yīng)考慮發(fā)生肺栓塞的可能性。在氯氮平治療中可觀察到深靜脈血栓形成。肺栓塞由氯氮平引起或由患者的特異體質(zhì)引起尚不明確，但深靜脈血栓的形成或呼吸癥狀的出現(xiàn)，則提示有肺栓塞的發(fā)生。

　　肝炎：

　　在氯氮平上市后研究中報(bào)道了嚴(yán)重的危及生命的肝功能損傷，包括肝功能衰竭、肝壞死和肝炎。患有肝臟疾病的患者要慎用氯氮平。在服藥前肝功正常與否的患者中都曾有過肝炎的報(bào)道。在使用氯氮平過程中，一旦發(fā)現(xiàn)有惡心、嘔吐和/或厭食的癥狀，應(yīng)立即檢查肝功能。如果檢查結(jié)果符合肝炎臨床表現(xiàn)或有黃疸發(fā)生，則停止服藥。

　　抗膽堿作用的毒性：

　　氯氮平具有較強(qiáng)的抗膽堿作用，閉角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。氯氮平可使腸蠕動受到不同程度的損害，表現(xiàn)為便秘、腸梗阻、糞便嵌塞和麻痹性腸梗阻，但極少致死。便秘的治療首先要保證足夠的水分，另外要輔以其他的治療方法，如使用通便藥。對于嚴(yán)重的情況可與胃腸道專家進(jìn)行會診。

　　認(rèn)知和運(yùn)動功能障礙患者開始服用氯氮平時，其鎮(zhèn)靜作用可損害患者的心理和/或生理功能，尤其在治療的前幾天。因此建議逐步緩慢的升高劑量，并保證密切監(jiān)護(hù)。

　　在并發(fā)癥患者的應(yīng)用：

　　氯氮平在伴有其他疾病的患者中應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。有腎臟或心臟疾病的患者應(yīng)慎用。

　　在進(jìn)行全身麻醉患者的應(yīng)用：

　　由于氯氮平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，擬進(jìn)行全身麻醉的患者應(yīng)慎用。對于需進(jìn)行外科手術(shù)的患者，應(yīng)與麻醉師核實(shí)，停止氯氮平治療。

　　用藥期間不宜駕駛車輛、操作機(jī)械或高空作業(yè)。

　　五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】修訂為：

　　在孕婦中尚無足夠的臨床研究。孕婦禁用。

　　哺乳期婦女使用氯氮平期間應(yīng)停止哺乳。

　　六、【兒童用藥】修訂為：

　　兒童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明確。12歲以下兒童不宜使用。

　　七、【老年用藥】修訂為：

　　氯氮平的臨床研究中沒有入選足夠數(shù)量的65歲的老年患者，不能明確得出老年患者與年輕患者的反應(yīng)是否不同。

　　服用氯氮平治療可出現(xiàn)體位性低血壓和心動過速，心動過速的發(fā)病率約為25%（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。老年患者，尤其是有心血管功能障礙的患者應(yīng)注意上述不良反應(yīng)。

　　老年患者對氯氮平的抗膽堿作用更為敏感，如尿潴留和便秘（詳見【注意事項(xiàng)】中抗膽堿作用的毒性）。

　　老年患者的劑量選擇非常重要，應(yīng)考慮肝、腎或心臟功能的降低、并發(fā)癥或其他藥物的合用。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告則表明，老年患者，尤其是老年女性患者，遲發(fā)性運(yùn)動障礙的發(fā)病率最高（詳見【注意事項(xiàng)】下警告）。

　　八、【藥物相互作用】修訂為：

　　1.合用其他精神治療藥物可能影響氯氮平的血藥濃度，導(dǎo)致氯氮平血藥濃度的波動，為避免發(fā)生不良反應(yīng)和影響臨床療效，應(yīng)對氯氮平劑量進(jìn)行調(diào)整。

　　2.雖然氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏癥的確切機(jī)制尚不明確，但是，各種誘發(fā)因素可能與氯氮平發(fā)揮協(xié)同作用，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。因此，禁止氯氮平與已知對骨髓有抑制作用的藥物（如地高辛、肝素、苯妥英、華法令）合用。

　　3.因氯氮平具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，應(yīng)慎與其他有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物或酒精合用。

　　4.服用氯氮平患者的體位性低血壓極少（發(fā)生率大約為1/3,000）伴有深度虛脫、呼吸驟停和/或心臟驟停。某些服用苯二氮?類藥物的患者在開始服用氯氮平治療時發(fā)生虛脫、呼吸停止、心臟驟停。服用其他抗精神病藥或單獨(dú)使用氯氮平時，也曾發(fā)生類似情況。氯氮平與苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥的相互作用尚不明確，但是，服用苯二氮?類藥物或其他抗精神病藥的患者，在開始氯氮平治療時應(yīng)特別注意。

　　5.氯氮平可增強(qiáng)降壓藥物的降壓作用和阿托品類藥物的抗膽堿能作用。因氯氮平可能有逆轉(zhuǎn)腎上腺素能的作用，在治療氯氮平誘導(dǎo)的低血壓時應(yīng)避免使用腎上腺素。

　　6.氯氮平是多種細(xì)胞色素P450同工酶（特別是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代謝底物，因此，對一種同工酶作用的影響導(dǎo)致代謝相互作用的危險(xiǎn)性極小。然而，當(dāng)氯氮平與對這些酶有誘導(dǎo)作用的藥物（如苯妥英、煙堿、酰胺咪嗪和利福平）合用時，可使氯氮平的血藥濃度降低；與對這些酶有抑制作用的藥物（如西咪替丁、西酞普蘭、環(huán)丙沙星、氟伏沙明和紅霉素）合用，可增加不良反應(yīng)。應(yīng)特別注意。

　　7.氯氮平與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑郁藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

　　8.氯氮平與其他通過P450 CYP2D6代謝的藥物合用時，需降低劑量。與通過這種酶系統(tǒng)同功酶代謝的其他藥物如抗抑郁藥、吩噻嗪類、酰胺咪嗪類和典型1C抗心律失常藥（如普羅帕酮、氟卡尼和恩卡胺）或抑制這種酶的藥物（如奎尼?。┖嫌脮r應(yīng)謹(jǐn)慎。

　　9.氯氮平與碳酸鋰合用，有增加驚厥、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、精神錯亂與肌張力障礙的危險(xiǎn)。

　　10.氯氮平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高，并有報(bào)道誘發(fā)癲癇發(fā)作。

　　九、【藥物過量】修訂為：

　　氯氮平藥物過量的癥狀和體征一般為：意識狀態(tài)的改變，包括嗜睡、譫妄、昏迷；心動過速；低血壓；呼吸抑制或衰竭；流涎。吸入性肺炎和心律失常也有報(bào)道。癲癇發(fā)作很少發(fā)生。也有過量致死的報(bào)道，劑量一般在2500mg以上。當(dāng)然，也有服用劑量超過4g而恢復(fù)的患者的報(bào)道。

　　藥物過量處理：建立并維持氣道通暢；保證足夠的氧氣和通風(fēng)。對于藥物過量的處理，活性炭和山梨醇的合用比催吐或灌洗更有效。心臟和重要器官及一般癥狀的檢查要與支持性治療同步進(jìn)行。另外，應(yīng)在后續(xù)的幾天中繼續(xù)監(jiān)測，以防延遲效應(yīng)。治療低血壓時應(yīng)避免使用腎上腺素及其衍生物，治療心律失常時應(yīng)避免使用奎尼丁和普魯煙酰胺。

　　氯氮平?jīng)]有特定的解毒藥。強(qiáng)制利尿、滲析血液灌洗和輸血也無效。對過量中毒的處理，醫(yī)師建議要多種藥物聯(lián)合使用。