4+7后時代，處方藥企機會在這！

　　一致性評價明顯加速，這為4+7擴大試點包括擴大試點城市和擴大帶量采購品種數(shù)量提供了有利條件——后4+7時代，處方藥企業(yè)如何找到未來的出路，是個值得探討的問題。

　　2018年12月6日，由國務院新成立的醫(yī)藥行業(yè)重要管理部門——國家醫(yī)療保障局組織的“4+7城市藥品集中采購”在上海市天山路1800號6號樓開標，31個產(chǎn)品入圍，25個產(chǎn)品中標，6個產(chǎn)品流標。中標產(chǎn)品平均降價幅度達52%，最大降幅高達96%，引起業(yè)內(nèi)一片嘩然，醫(yī)藥股應聲下跌，正大天晴母公司中國生物制藥（01177.HK）當日下跌了15.97%。

　　伴隨4+7中標結(jié)果的公布，有一些質(zhì)疑聲在筆者看來不太理智。例如，針對如此高的降價幅度，有聲音質(zhì)疑生產(chǎn)企業(yè)能否保障產(chǎn)品質(zhì)量？更有聲音懷疑“以量換價”的愿望能否真正落地？

　　先說說產(chǎn)品質(zhì)量保障。首先，近年來國家藥監(jiān)局“飛檢”力度空前，因產(chǎn)品質(zhì)量、嚴重不良反應被停產(chǎn)整頓、吊銷生產(chǎn)批文的企業(yè)不在少數(shù)。依據(jù)《國家藥監(jiān)局2017年度全國食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計年報》顯示，2017年食品藥品監(jiān)管部門共查處藥品案件11.2萬件，其中責令停產(chǎn)停業(yè)1569戶，吊銷許可證162件，移交司法機關(guān)1951件。

　　2018年長春長生疫苗造假事件直接導致一批政府官員下課、判刑，企業(yè)被處罰91億元，并收到深交所《重大違法強制退市事先告知書》，企業(yè)負責人可以說是到了“家破人亡”的境地。如此嚴峻的形勢下，相信有規(guī)模的企業(yè)不敢妄為。

　　其次，能夠入圍“4+7城市藥品集中采購”的產(chǎn)品，必須是通過或視同通過了一致性評價的產(chǎn)品，企業(yè)為了優(yōu)先通過一致性評價，每個產(chǎn)品已經(jīng)付出了500～1000萬元的真金白銀，想必不敢拿質(zhì)量當兒戲。

　　筆者堅信，入圍企業(yè)均由精兵強將組成了應對4+7帶量采購的專門班子，在研究對手、研究市場、研究成本、研究規(guī)則、分析國家政策趨勢等方方面面做足了功課。

　　例如，富馬酸替諾福韋二吡咯呋酯片，入圍企業(yè)有正大天晴、成都倍特、齊魯制藥和美國吉利德4家。結(jié)果顯示，正大天晴報價28元/盒，齊魯制藥報價21元/盒，成都倍特在凌晨四點確定報價17.72元/盒，與齊魯制藥報價每片僅僅相差0.11元，成都倍特險勝。

　　注射用培美曲塞二鈉（100mg、500mg）是四川匯宇制藥第一個視同通過一致性評價的產(chǎn)品，也是該企業(yè)第一個能夠在國內(nèi)市場生產(chǎn)并銷售的產(chǎn)品（2017年9月獲得生產(chǎn)批文）。

　　除了原研廠家禮來，國內(nèi)其他企業(yè)例如北京協(xié)和、齊魯制藥、振東制藥、南京先聲、德州德藥、揚子江、奧賽康、江蘇豪森等均未通過一致性評價。原本四川匯宇由于資金鏈瀕臨斷裂的邊緣，4+7帶量采購成為了該企業(yè)的救命稻草，拼落禮來，獨家上榜，眾多企業(yè)在這11個城市的市場份額不得不拱手相讓給新進入市場的“光腳者”。

　　將4+7作為產(chǎn)品入市、快速搶占市場份額捷徑的，四川匯宇培美曲塞不是唯一，類似的情況還有揚子江（右美托咪定）、成都倍特（頭孢呋辛、替諾福韋）、京新藥業(yè)（瑞舒伐他汀、苯磺酸氨氯地平、左乙拉西坦）、華海藥業(yè)（厄貝沙坦、厄貝沙坦氫氯噻嗪、利培酮）。

　　在4+7激戰(zhàn)中，為了坐穩(wěn)細分市場的“老大”地位，這次下血本保住市場份額的當屬正大天晴（恩替卡韋，乙肝抗病毒用藥，降幅96%），其次是阿斯利康（吉非替尼，第一個非小細胞肺癌EGFR-TKI抑制劑，降幅83%）、施貴寶（福辛普利鈉，高血壓與心力衰竭用藥，降幅70%）、揚子江（馬來酸依拉普利，降壓藥，降幅70%）。

　　本來是細分市場老大地位，本次4+7沒有入圍、或雖入圍未中標，不甘心將已經(jīng)取得的勝利果實拱手相讓給競爭對手，當屬恒瑞醫(yī)藥（右美托咪定）和美國禮來（注射用培美曲塞二鈉）。

　　恒瑞醫(yī)藥鹽酸右美托咪定注射液占市場絕對份額，卻沒有入圍本次4+7，不甘心失去既有市場份額，4+7后主動宣布降價至123元/支，比揚子江的中標價還要低10元/支。

　　禮來力比泰（注射用培美曲塞二鈉，100mg和500mg）也是入圍未中選產(chǎn)品。據(jù)行業(yè)統(tǒng)計，注射用培美曲塞二鈉2017年銷售額超50億元，力比泰占比最高。禮來一定不甘心既得利益白白丟失，因此，在2019年3月初，美國禮來在浙江藥品采購平臺主動申請力比泰降價，成為首個主動申請降價的原研藥品種。

　　齊魯制藥吉非替尼雖然入圍本次4+7，卻未能中選。筆者估計，是齊魯制藥對阿斯利康保市場份額的決心和態(tài)度估計不足，畢竟阿斯利康吉非替尼（易瑞沙）在2015年國家藥品價格談判中已經(jīng)降價了55%，未能估計到這次4+7阿斯利康繼續(xù)降價幅度高達83%。

　　為了搶占市場，4+7中標結(jié)果公布后，齊魯制藥將伊瑞可（吉非替尼片，250mg×10片）價格降至“白菜價”498元/盒，比阿斯利康易瑞沙低49元/盒。

　　另一個抗癌藥甲磺酸依馬替尼2017年國內(nèi)市場銷售額31億元。本次4+7江蘇豪森中選（100mg×60片，中選價623.82元/盒），諾華落選，正大天晴、石藥集團因未通過一致性評價而未能入圍。

　　2019年3月5日在上海陽光采購平臺上，諾華的格列衛(wèi)價格降到了歷史新低（100mg×60片，7182元/盒），正大天晴（100mg×12粒，124.38元/盒；100mg×60粒，586.39元/盒）和石藥集團（100mg×60片，623.82元/盒）同期降價，市場爭奪愈演愈烈。

　　2019年1月，國務院辦公廳印發(fā)《關(guān)于國家組織藥品集中招標采購試點使用的方案》（國辦發(fā)[2019]2號），從國家政策層面確立了實施國家級藥品集中招標采購的藥品范圍、入圍標準、采購形式和具體措施，堅持帶量采購、以量換價，招采合一、保證使用，確保質(zhì)量、保障供應，保證回款、降低交易成本。

　　2019年4月中旬，國務院新聞辦公室針對短缺藥品供應保障、國家組織藥品集中招標采購和使用試點等政策吹風會，國家醫(yī)保局副局長陳金甫介紹，截至4月14日，第一批4+7帶量采購執(zhí)行結(jié)果超過預期，11個試點地區(qū)采購總量達到了4.38億片支，總金額5.33億元，完成約定采購總量的27.31%。

　　國務院常務會議充分肯定了4+7試點取得的初步成效，國家醫(yī)保局將按照中央和國務院的決策部署，及時啟動11城市藥品集中帶量采購試點的評估工作，總結(jié)經(jīng)驗，結(jié)合各方意見，優(yōu)化完善藥品集中采購制度，研究部署擴大試點工作。

　　截至2019年5月16日，CDE受理一致性評價受理號1104個（347家企業(yè)的337個品種），其中通過一致性評價品種有92個。一致性評價在明顯提速，這為4+7擴大試點包括擴大試點城市和擴大帶量采購品種數(shù)量提供了有利條件。

　　后4+7時代，處方藥企業(yè)出路在哪里？

　　筆者認為，至少有以下幾點值得關(guān)注。

　　眾所周知，浙江華海藥業(yè)是一家集醫(yī)藥制劑和原料藥為一體的制藥企業(yè)。企業(yè)財報顯示，2018年營業(yè)收入50.95億元，其中原料藥和中間體銷售收入20.10億元，占總收入約40%。既往的省級招標僅僅是產(chǎn)品市場準入的一個門檻，并不保證用量，因此，華海藥業(yè)的制劑在既往的省級招標過程中沒有優(yōu)勢。

　　在國家 4+7城市藥品帶量采購招標中，華海藥業(yè)有7個產(chǎn)品入圍（厄貝沙坦片、鹽酸帕羅西汀片、利培酮片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片、賴諾普利片、氯沙坦鉀片和福辛普利鈉片），6個產(chǎn)品中標，唯一流標產(chǎn)品是福辛普利鈉片，屬于決策失誤，沒有預計到施貴寶該產(chǎn)品降價幅度高達70%，也是施貴寶唯一中標產(chǎn)品。

　　進一步分析發(fā)現(xiàn)，華海藥業(yè)上述中標產(chǎn)品中，除了鹽酸帕羅西汀片市場占有率與GSK平分秋色各占50%左右，其它中標產(chǎn)品原本市場占有率僅10%左右。利用擁有原料批文和成本優(yōu)勢，華海藥業(yè)成為本次帶量采購的最大贏家之一。

　　這預示在未來國家?guī)Я坎少忂^程中，仿制藥企業(yè)單有制劑批文還不行，同時要擁有原料藥批文，有成本優(yōu)勢，方能擊垮競爭對手，搶占市場份額。

　　恒瑞醫(yī)藥這些年來一直致力于創(chuàng)新藥的研發(fā)工作，碩果累累，在行業(yè)內(nèi)被譽為“研發(fā)一哥”，不在此贅述。

　　筆者認為，石藥集團和天士力在產(chǎn)品轉(zhuǎn)型升級方面是行業(yè)的佼佼者，一批新興創(chuàng)新藥企業(yè)異軍突起，均值得學習和借鑒。

　　石藥集團重組于1997年，以抗生素、維生素C等原料藥為主營業(yè)務，曾經(jīng)是國內(nèi)最大的原料藥生產(chǎn)基地。隨著原料藥市場競爭加劇和隨后的抗生素受政策管制的雙重牽制，石藥集團被迫開始向創(chuàng)新藥領(lǐng)域轉(zhuǎn)型，集團設(shè)有“博士后科研工作站”，石藥集團中央藥物研究院“新型制劑與生物醫(yī)藥國際科技合作基地”被國家科技部認定為“國家示范型國際科技合作基地”，2010年石藥集團榮膺“國家創(chuàng)新型企業(yè)”稱號。

　　2003年“左旋氨氯地平片”（商品名“玄寧”）和2011年“左旋氨氯地平分散片”（石藥集團獨家劑型）獲批上市；2003年“奧拉西坦膠囊”（商品名“歐來寧”）和2010年“注射用奧拉西坦”獲批上市；2005年國家一類新藥“丁苯酞軟膠囊”（商品名“恩必普”）和2010年“丁苯酞氯化鈉注射液”獲批上市；2014年“甲磺酸伊馬替尼片”（商品名“諾利寧”）獲批上市；2018年2月“注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）”首家獲批上市。

　　石藥集團創(chuàng)新藥中，三個大品種歐來寧（奧拉西坦膠囊及注射用奧拉西坦）、恩比普（丁苯酞軟膠囊及丁苯酞氯化鈉注射液）、玄寧（馬來酸左旋氨氯地平分散片及馬來酸左旋氨氯地平片）年銷售額均已超過10億元。

　　除了歐來寧、恩必普、玄寧三大主打創(chuàng)新藥之外，腫瘤領(lǐng)域是石藥集團近年來重點布局的創(chuàng)新藥板塊，也是目前增長最快的領(lǐng)域。目前抗腫瘤的核心創(chuàng)新產(chǎn)品有4款，分別為鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（商品名“多美素”）、聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（商品名“津優(yōu)力”）、欖香烯注射液（商品名“艾利能”）、甲磺酸伊馬替尼片（商品名“諾利寧”），其中津優(yōu)力、艾利能和諾利寧均已進入國家醫(yī)保。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）于2018年3月2日開始上市銷售，該產(chǎn)品被認為是具有10億元潛質(zhì)的重磅產(chǎn)品。

　　依據(jù)石藥集團2018年財報，2018年公司實現(xiàn)營業(yè)收入210.28億港元，同比上一年增長36.0%；實現(xiàn)毛利139.13億港元，同比上一年增長48.9%；其中創(chuàng)新藥收入占集團總收入增長至49.2%，業(yè)績增長創(chuàng)新高，海外ANDA（指已過專利保護期的創(chuàng)新藥的仿制藥）數(shù)井噴，且多個新藥獲FDA頒發(fā)孤兒藥資格認定。

　　眾所周知，天士力醫(yī)藥是致力于中藥現(xiàn)代化的企業(yè)代表，滴丸技術(shù)爐火純青，其主要產(chǎn)品有復方丹參滴丸、養(yǎng)血清腦顆粒（丸）、穿心蓮內(nèi)酯滴丸、芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸和荊花胃康膠丸等。

　　2004年，天士力成功首仿“替莫唑胺膠囊”（商品名“蒂清”）。替莫唑胺最早由英國阿斯頓大學研制，后由德國先靈葆雅制藥獲得該產(chǎn)品在全球絕大部分市場的唯一開發(fā)權(quán)，是多形性膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形細胞瘤的一線治療藥物。

　　統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，替莫唑胺膠囊從2015年到2017年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額分別為12.13億元、14.22億元、18.55億元，且銷售額增長率逐年上升。其中在2017年高達18.55億元的銷售額中，天士力占比51.19%、默沙東占比46.93%、北京雙鷺藥業(yè)占比1.87%。預期2018年天士力蒂清銷售額已經(jīng)突破10億元。

　　天士力并未沉溺于中成藥制劑，在生物醫(yī)藥研發(fā)上已開花結(jié)果。

　　據(jù)了解，天士力旗下子公司“天士力生物醫(yī)藥股份有限公司”負責生物醫(yī)藥研發(fā)，歷經(jīng)10年開發(fā)出我國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類創(chuàng)新生物藥“注射用重組人尿激酶原（商品名：普佑克）”，是第三代溶栓制劑，2016年1月獲生產(chǎn)批文，2017年通過藥品價格談判進入國家醫(yī)保目錄，2018年銷量超過2.2億元。

　　天士力生物在研產(chǎn)品包括心腦血管、腫瘤、糖尿病等14個一類生物藥，例如安美木單抗（重組全人源抗EGFR單克隆抗體，治療結(jié)直腸癌1類生物藥）、T101（全球首個以腺病毒為載體的治療性乙肝疫苗）、T601（重組溶瘤痘苗病毒注射液）、B1655（抗PCSK9全人源抗體注射液，高脂血癥靶向治療藥物）、長效GLP-1類似物（Ⅱ型糖尿病1.1類創(chuàng)新藥）等。

　　近些年，一批海歸派回國創(chuàng)業(yè)，像貝達藥業(yè)、百濟神州、君實生物、信達生物、浦潤奧生物等一批新興創(chuàng)新型企業(yè)異軍突起，為中國制藥工業(yè)產(chǎn)品研發(fā)與營銷轉(zhuǎn)型升級樹立了榜樣。

　　浙江貝達藥業(yè)2011年6月獲得“鹽酸埃克替尼片”（商品名“凱美納”）生產(chǎn)批文，是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌藥，是EGFR-TKI抑制劑，適用于EGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療，2016年該產(chǎn)品銷售超過10億元。

　　上海君實生物2018年12月17日獲得特瑞普利單抗注射液（商品名“拓益”）上市批文，是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的PD-1單抗，在2019年第一季度的銷售收入達到7907萬元，2019年銷售目標是6億元。

　　第二家國產(chǎn)PD-1單抗由蘇州信達生物獲得，信迪利單抗注射液（商品名“達伯舒”）2018年12月24日批準上市，2018年一季度發(fā)貨19000支（含贈藥，總價值1.49億元）。

　　北京浦潤奧生物擁有4個1.1類小分子抗腫瘤靶向藥物，分別用于治療繼發(fā)性腦膠質(zhì)母細胞瘤（sGBM）、ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）、EGFR陽性NSCLC和c-MET陽性NSCLC，其中“伯瑞替尼”為國際首創(chuàng)（First-in-class），是治療ZM融合基因陽性sGBM的小分子靶向藥物。

　　目前，該公司產(chǎn)品已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，有望在2021-2022年陸續(xù)上市。

　　近年來，一些中成藥企業(yè)的特色產(chǎn)品銷售風生水起。例如，山西廣譽遠的“定坤丹”（非遺傳承，皇家御用，保密處方，地道藥材）、“龜齡集”（保密處方）；漳州片仔癀藥業(yè)的“片仔癀”系列產(chǎn)品（片仔癀、片仔癀膠囊、片仔癀軟膏、片仔癀含片等）；羅浮山國藥的“羅浮山百草油”；東阿阿膠的阿膠系列產(chǎn)品（東阿阿膠塊、阿膠片、復方阿膠漿、桃花姬阿膠膏）等。

　　國家《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》強調(diào)，要加強中醫(yī)藥傳統(tǒng)知識保護與技術(shù)挖掘。國家中醫(yī)藥管理局2018年4月公布了第一批100種經(jīng)典名方《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》，鼓勵企業(yè)依據(jù)經(jīng)典名方二次開發(fā)中藥復方制劑（中藥6.1類，免臨床實驗數(shù)據(jù)），同年11月國務院發(fā)文加強古代經(jīng)典名方類中藥制劑知識產(chǎn)權(quán)保護，推動中藥產(chǎn)業(yè)知識產(chǎn)權(quán)聯(lián)盟建設(shè)?；蛟S，這100種經(jīng)典名方中就蘊含了金礦，等待挖掘者去發(fā)現(xiàn)。

　　全新的兒童藥研發(fā)困難重重，全世界皆如此。筆者認為，從現(xiàn)有的、對兒童有明確療效的成人制劑中二次開發(fā)，科學確定兒童使用劑量，從而達到修訂說明書之目的，或許是兒童藥研發(fā)的一個途徑。

　　2018年我國批準48個新藥（38個來自進口，10個是國產(chǎn)新藥），其中抗腫瘤藥18個，抗病毒藥10個，孤兒藥11個。

　　近年來，孤兒藥成為國際創(chuàng)新藥市場增長的巨大動力。但相比歐美發(fā)達國家和地區(qū)，我國孤兒藥的可及性還比較低，很多罕見病患者沒有得到有效治療。

　　2018年獲得國家藥監(jiān)局批準的很多藥物，在相同的適應證下被美國FDA界定為孤兒藥，包括治療ALK陽性的非小細胞肺癌用藥阿來替尼與塞瑞替尼，治療黑色素瘤用藥帕博利珠單抗，治療非霍奇金淋巴瘤用藥普樂沙福，白血病化療藥苯達莫司汀，治療多發(fā)性硬化癥藥物特立氟胺，血友病藥物科躍奇（重組凝血因子Ⅷ）與艾美賽珠單抗，治療高尿酸癥的藥物拉布立海，治療肺動脈高壓癥的藥物司來帕格，治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）與非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）藥物依庫珠單抗等，這些藥物的上市將大大提高我國罕見病治療水平。

　　我國已快速進入老齡化時代，有越來越多的中老年人群面臨嚴重的亞健康和健康問題。城鄉(xiāng)居民中常見病的慢病管理需求旺盛，處方藥醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)如果在藥物研發(fā)上做不出創(chuàng)新性突破，就不應該死盯城市等級醫(yī)院這個市場，從產(chǎn)品和人力資源兩方面布局城市社區(qū)慢病管理和縣域市場慢病管理領(lǐng)域。

　　施慧達藥業(yè)高血壓用藥“苯磺酸左旋氨氯地平片”三年前率先從醫(yī)院市場轉(zhuǎn)戰(zhàn)零售藥店和第三終端，已經(jīng)取得了驕人的業(yè)績，零售藥店+第三終端的銷售額和利潤雙雙超過了等級醫(yī)院市場；振東制藥補鈣制劑“朗迪”（碳酸鈣D3）正在這一領(lǐng)域積極探索，有望成為這一領(lǐng)域的另外一匹黑馬。

　　（注：本文作者為北京浦潤奧生物副總裁）