有望告別低迷！兒科仿制藥即將成為新熱點(diǎn)

6月2日訊　在兒童節(jié)前幾天，CFDA發(fā)布“成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則”正式稿，這對(duì)于兒科藥研發(fā)，尤其是兒科仿制藥研發(fā)無疑是個(gè)重大利好。雖然目前數(shù)據(jù)來看，兒科藥項(xiàng)目啟動(dòng)很少，但在政策的支持與推動(dòng)下，未來兒科藥仿制藥將成為新的立項(xiàng)熱點(diǎn)。

　　筆者對(duì)2016年以來的兒科立項(xiàng)情況進(jìn)行分析，以期找到目前兒科項(xiàng)目存在的問題以及未來空間。

　　2016年以來，按臨床登記號(hào)統(tǒng)計(jì)，兒童適應(yīng)癥相關(guān)的登記號(hào)共55個(gè)，其中左乙拉西坦片、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、孟魯司特鈉顆粒、聚乙二醇重組人生長激素注射液、重組人生長激素注射液和13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗是登記號(hào)數(shù)排名前五的產(chǎn)品。由此可見，化學(xué)仿制藥和生物制品是目前兒科藥品臨床試驗(yàn)主要的產(chǎn)品類別。

　　從適應(yīng)癥看，抗感染特別是抗病毒感染涉及的兒科藥品臨床登記號(hào)數(shù)最多。主要有兩類：一類是富馬酸替諾福韋二吡呋酯片和拉米夫定片這類，用于抗HIV-1感染及治療慢性乙型肝炎的；另一類則是疫苗，如13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（Vero細(xì)胞）、13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗和腸道病毒71型滅活疫苗（人二倍體細(xì)胞）。

　　癲癇是兒科藥品臨床登記號(hào)數(shù)第二多的適應(yīng)癥，分別是左乙拉西坦片、拉莫三嗪片和司替戊醇干混懸劑。

　　呼吸科的產(chǎn)品也是臨床熱點(diǎn)，如兒童哮喘專用藥孟魯司特鈉顆粒、治療下呼吸道感染疾病黏痰癥的吸入用鹽酸氨溴索溶液、治療兒童呼吸道感染所致的咳嗽的磷酸二甲啡烷糖漿。兒科中成藥也常常是主攻此專科，如小兒宣肺止咳糖漿。

　　從適應(yīng)癥的選擇來看，企業(yè)偏好于市場(chǎng)潛力較大的適應(yīng)癥，目前流行病學(xué)病例在增加的多動(dòng)癥、自閉癥國內(nèi)卻鮮有立項(xiàng)。

　　雖然登記適應(yīng)癥有兒童患者，但是臨床試驗(yàn)入組年齡的最小歲數(shù)都是18歲以上的產(chǎn)品卻不少。

　　包括重慶藥友制藥、四川海思科制藥、四川科倫藥業(yè)分別申報(bào)的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，江蘇正大豐海制藥、江蘇萬高藥業(yè)、長春海悅藥業(yè)分別申報(bào)的孟魯司特鈉顆粒，浙江普洛康裕制藥、北京四環(huán)制藥、浙江華海藥業(yè)、華潤賽科藥業(yè)、阿拉賓度制藥分別申報(bào)的左乙拉西坦片，安徽貝克生物制藥的恩曲他濱替諾福韋片，雅培貿(mào)易（上海）的胰酶腸溶膠囊25000，石家莊四藥的司替戊醇干混懸劑，珠海聯(lián)邦制藥的頭孢呋辛酯片，宜昌東陽光長江藥業(yè)的磷酸奧司他韋顆粒，浙江華海藥業(yè)的拉莫三嗪片，石家莊龍澤制藥的拉米夫定片，安徽安科生物的重組人生長激素注射液。以上這些產(chǎn)品以化學(xué)藥仿制藥為主。

　　而根據(jù)2017年5月發(fā)布“成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則”正式稿，在已有中國成人數(shù)據(jù)、國外兒科人群適應(yīng)癥已獲批的情況下，若不存在國家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后等差異，無種族差異，無臨床藥理學(xué)（藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)）和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的顯著性差異，可沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這意味著已在國外上市含有兒童適應(yīng)癥的化學(xué)仿制藥產(chǎn)品，只需要完成人的生物等效性試驗(yàn)，即可獲得兒科適應(yīng)癥。

　　短期內(nèi)，兒科適應(yīng)癥且國內(nèi)上市廠家數(shù)不多，市場(chǎng)潛力較大的產(chǎn)品有望因此規(guī)則的明朗申報(bào)數(shù)量增加。

　　對(duì)于中成藥、生物制品特別是疫苗、國內(nèi)未上市的化學(xué)藥而言，仍需要啟動(dòng)兒童的臨床試驗(yàn)，此類試驗(yàn)一般是Ⅱ期以上的臨床試驗(yàn)。

　　如表1所示，疫苗主要在疾病預(yù)防控制中心中啟動(dòng)臨床，最受廠家歡迎的疾病預(yù)防控制中心有河南省疾病預(yù)防控制中心和江蘇省疾病預(yù)防控制中心。

　　表1 2016年以后啟動(dòng)兒科臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)名單

　?。〝?shù)據(jù)來源：識(shí)敏信息）

　　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院是2016年以來啟動(dòng)項(xiàng)目數(shù)最多的臨床機(jī)構(gòu)，吉林大學(xué)第一醫(yī)院、江西省兒童醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院并列第二。中成藥的臨床機(jī)構(gòu)較偏好在中醫(yī)院，湖北省中醫(yī)院較受廠家歡迎。

　　國內(nèi)未上市的化學(xué)藥目前啟動(dòng)的項(xiàng)目更多是國際多中心臨床試驗(yàn)，如輝瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期臨床、賽諾菲的特立氟胺Ⅲ期臨床，更偏好于在區(qū)域影響力較大的三級(jí)醫(yī)院啟動(dòng)臨床項(xiàng)目。

　　從臨床機(jī)構(gòu)所承接的項(xiàng)目數(shù)來看，兒科藥的項(xiàng)目尚談不上飽和，這意味著制約兒科藥上市的原因主要還是在企業(yè)啟動(dòng)項(xiàng)目數(shù)太少。

　　2016年成都苑東的枸櫞酸咖啡因注射液因兒科藥理由獲得優(yōu)先審評(píng)，因其為注射劑免臨床而獲批上市。但這是CDE優(yōu)先審評(píng)激勵(lì)政策頒布以來唯一一個(gè)因兒科藥獲得優(yōu)先審評(píng)并上市的產(chǎn)品。

　　企業(yè)對(duì)兒科藥的申報(bào)仍有扎堆的現(xiàn)象：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、孟魯司特鈉相關(guān)產(chǎn)品、左乙拉西坦相關(guān)產(chǎn)品都是企業(yè)熱衷于搶報(bào)的產(chǎn)品。相對(duì)地，衛(wèi)計(jì)委所推出的兒科藥品建議清單則飽受冷落（點(diǎn)擊閱讀：首批兒童藥鼓勵(lì)研發(fā)清單遇冷：政策大力扶持，企業(yè)為何還不投入？）。一冷一熱的差別可見，國內(nèi)仿制藥企業(yè)還是偏好于市場(chǎng)較為成熟的產(chǎn)品。

　　臨床自查核查實(shí)施后，臨床項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)加大，企業(yè)為了盈利而選擇適應(yīng)癥患者流潛力較大的產(chǎn)品。從項(xiàng)目成本、風(fēng)險(xiǎn)控制而言，這本是理所當(dāng)然的事，因此國內(nèi)適應(yīng)癥患者較少但有臨床需求的藥品逐漸變成緊缺藥的案例常有發(fā)生。

　　對(duì)于已獲批生產(chǎn)的產(chǎn)品尚如此，更何況于新立項(xiàng)且還要投入臨床費(fèi)用的藥品！兒科藥品的申報(bào)遇冷正是市場(chǎng)對(duì)患者數(shù)少的藥品的正常反應(yīng)。