2016年度藥品檢查報告

核查中心全年組織開展藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、藥品GMP認證檢查、GMP跟蹤檢查、飛行檢查、進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、流通檢查以及觀察檢查共計434項。

　　2016年共收到29個檢查任務(wù)（包括多階段檢查），21個來自總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”），8個有因檢查任務(wù)。共派出43個檢查組178人次對34個品規(guī)進行了現(xiàn)場檢查；完成現(xiàn)場檢查報告42個，其中通過34個，占81%；不通過及企業(yè)主動撤回注冊申請的8個，占19%。

　　在2016年的現(xiàn)場檢查中，個別企業(yè)的數(shù)據(jù)無法溯源、申報資料不真實等數(shù)據(jù)可靠性問題仍然突出，同時發(fā)現(xiàn)工藝驗證不充分、生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝或參數(shù)與核定的不一致等問題。

　　1.檢驗數(shù)據(jù)不能溯源。沒有按規(guī)定留樣并進行穩(wěn)定性考察。現(xiàn)場檢查未見檢查品種試制樣品的留樣和穩(wěn)定性試驗留樣，也不能提供相應(yīng)記錄。

　　2.批生產(chǎn)記錄不真實、不完整，與申報資料不符。

　　 （二）工藝驗證不充分，生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定

　　品種的工藝驗證不充分，企業(yè)在動態(tài)生產(chǎn)時，出現(xiàn)嚴重偏差、批量生產(chǎn)收率與驗證批次的偏離較大、生產(chǎn)設(shè)備控制系統(tǒng)不穩(wěn)定、生產(chǎn)線的部分設(shè)備不能完全滿足現(xiàn)有生產(chǎn)要求。

　　 （三）生產(chǎn)工藝或關(guān)鍵工藝參數(shù)、內(nèi)包材與核定內(nèi)容不一致，未進行研究評估

　　1.生產(chǎn)工藝與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不一致。

　　2.關(guān)鍵工藝參數(shù)與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不一致。

　　3.內(nèi)包材生產(chǎn)商與注冊申報不一致，企業(yè)未進行對比研究。

　　動態(tài)生產(chǎn)中出現(xiàn)重大異常情況時，個別企業(yè)調(diào)查不充分，找不到根本原因。某化學(xué)原料藥工藝驗證三批和動態(tài)生產(chǎn)批結(jié)果顯示，4批成品收率差距較大，企業(yè)沒有分析查找原因。

　　依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于“未通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）認證企業(yè)停止生產(chǎn)和下放無菌藥品認證有關(guān)事宜的公告（2015年第285號）”的精神，自2016年1月1日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局不再受理藥品GMP認證申請。對于已經(jīng)受理的認證申請，繼續(xù)組織完成現(xiàn)場檢查和審核發(fā)證。

　　鑒于上述情況，2016年全年共安排檢查16家，接收現(xiàn)場檢查報告16份，完成審核件14份，其中12家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP認證檢查，2家藥品生產(chǎn)企業(yè)未通過藥品GMP認證檢查，發(fā)出告誡信的企業(yè)5家；另有兩家企業(yè)其GMP認證檢查雖然結(jié)束，但因尚未拿到相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明性文件，認證程序暫停。

　　申請認證的劑型包括大容量注射劑3家次、小容量注射劑3家次、凍干粉針劑3家次、粉針劑1家次、放射性藥品1家次、疫苗類產(chǎn)品2家次、其他類生物制品3家次。

　　發(fā)現(xiàn)220條缺陷，包括主要缺陷23項，一般缺陷197項。其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面41項，文件管理方面缺陷32項，機構(gòu)與人員方面缺陷24項，設(shè)備方面缺陷23項，確認與驗證方面缺陷21項。與2015年檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的分布基本一致。

　　本年度認證檢查的兩家體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)，結(jié)果均為不通過，主要問題如下：

　　（一）質(zhì)量管理體系方面。質(zhì)量管理體系不能有效運行，無法保證產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量要求；人員流動性大，專業(yè)人員欠缺，培訓(xùn)不到位，無法滿足日常生產(chǎn)質(zhì)量管理要求；文件可操作性不強，數(shù)據(jù)記錄不完整；相關(guān)變更沒有按照變更程序進行變更控制。

　　 （二）確認與驗證工作方面。未對所有申請GMP認證的產(chǎn)品進行工藝驗證，對公用設(shè)備設(shè)施的清潔驗證工作不到位；部分驗證記錄不完整；部分再驗證工作未按要求開展等。

　　2016年核查中心公告跟蹤檢查計劃215家，共計228家次。其中停產(chǎn)、長期不生產(chǎn)等企業(yè)58家次，其余170家次全部進行了檢查。另外，對省級認證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)21家進行跟蹤檢查，雙隨機檢查13家。全年共完成跟蹤檢查204家次。

　　跟蹤檢查不通過的企業(yè)有12家，占6.1%，發(fā)告誡信的企業(yè)有59家，占29.6%。

　　在檢查不通過的12家企業(yè)中，2015年度抽驗不合格的企業(yè)有5家，雙隨機檢查的企業(yè)4家，胞磷膽堿鈉注射劑生產(chǎn)企業(yè)2家，骨肽注射劑生產(chǎn)企業(yè)1家。

　　共對10家企業(yè)進行了跟蹤檢查，其中5家檢查不通過，占50%，另對4家企業(yè)發(fā)放告誡信。

　　為落實國務(wù)院創(chuàng)新事中、事后監(jiān)管的要求，按照總局統(tǒng)一部署，藥品雙隨機檢查系統(tǒng)于2016年12月首次運行，采取分層雙隨機的方法對選出的13家企業(yè)開展了跟蹤檢查，包括化學(xué)制劑3個、原料藥2個、中藥8個，分布在9個省。共有4家企業(yè)檢查不通過，通過率僅69%，另對3家企業(yè)發(fā)告誡信。

　　對獲得藥品GMP證書的38家疫苗生產(chǎn)企業(yè)列入2016年跟蹤檢查計劃，除1家因藥品生產(chǎn)許可證和藥品GMP證書于2014年收回、1家因2015年申請變更生產(chǎn)地址藥品GMP證書未拿到?jīng)]有執(zhí)行檢查外，共對36家疫苗生產(chǎn)企業(yè)進行了跟蹤檢查。檢查結(jié)果全部通過，共對7家企業(yè)發(fā)告誡信。其中一家企業(yè)因變更分析檢測器，檢查組現(xiàn)場初步認為屬嚴重缺陷，后期專家研討認為變更前后的檢測器方法原理一致，質(zhì)量風(fēng)險較低，要求企業(yè)開展進一步的方法學(xué)對比驗證，降為主要缺陷?？傮w來說，疫苗生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險可控，生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理較規(guī)范。

　　26家血液制品生產(chǎn)企業(yè)列入2016年跟蹤檢查計劃，共對25家血液制品企業(yè)開展跟蹤檢查，另有1家企業(yè)因停產(chǎn)整改未進行檢查。檢查結(jié)果全部通過，共對4家企業(yè)發(fā)告誡信?？傮w來說，我國血液制品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險可控，生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理較規(guī)范，對個別企業(yè)仍需加強監(jiān)管力度。

　　共對2015年發(fā)告誡信的32家企業(yè)進行了跟蹤檢查，盡管企業(yè)基本符合要求，但仍對14家企業(yè)再次發(fā)告誡信。

　　 （六）認證下放后，對省級認證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)抽查情況

　　共抽查省級認證的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)21家，全部通過，對其中6家企業(yè)發(fā)告誡信。通過抽查，省局認證檢查的尺度總體把握嚴格，各地平穩(wěn)承接了下放的認證檢查職能。

　　本年度重點對骨肽、果糖二磷酸鈉、胞磷膽堿鈉等三個產(chǎn)品的注射劑進行了跟蹤檢查，計劃進行114家次的高風(fēng)險品種專項檢查，其中有47家因企業(yè)未通過藥品GMP（2010年修訂）認證、品種長期停產(chǎn)、批準(zhǔn)文號轉(zhuǎn)移等原因未進行檢查，實際檢查67家次。1家骨肽注射劑生產(chǎn)企業(yè)和2家胞磷膽堿鈉注射劑生產(chǎn)企業(yè)不通過，對21家企業(yè)發(fā)告誡信。

　　204家次檢查共發(fā)現(xiàn)2260條缺陷項，其中嚴重缺陷22項，主要缺陷212項，一般缺陷2026項，與2015年GMP認證、跟蹤檢查相比嚴重缺陷數(shù)目有所增加。

　　在高風(fēng)險品種專項檢查的企業(yè)中品種長期停產(chǎn)或未通過藥品GMP（2010年修訂）認證的現(xiàn)象比較突出，檢查發(fā)現(xiàn)的一些共性問題如下：

　　1.個別存在生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致問題。

　　2.數(shù)據(jù)可靠性問題仍然存在，包括偽造生產(chǎn)記錄，檢驗記錄中套用圖譜、擅自修改數(shù)據(jù)問題，生產(chǎn)、設(shè)備、物料記錄中相關(guān)內(nèi)容不符等問題。

　　3.工藝驗證不充分，特別是變更生產(chǎn)批量后未進行工藝驗證的問題較多。

　　4.數(shù)據(jù)管理的規(guī)范性問題突出，主要體現(xiàn)在系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置、審計追蹤功能、文件和數(shù)據(jù)的修改及刪除權(quán)限等未進行控制，以及對刪除數(shù)據(jù)和選擇使用的數(shù)據(jù)沒有合理控制和解釋。

　　5.計算機化系統(tǒng)、確認和驗證兩個附錄的實施情況與法規(guī)要求存在一定差距，發(fā)現(xiàn)問題較多。

　　6.對偏差和變更的管理較薄弱，主要體現(xiàn)在對發(fā)生的偏差不能有效識別并記錄，對變更缺少必要的評估和驗證。

　　檢查10家企業(yè)共發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷11項，主要缺陷27項，一般缺陷84項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致，數(shù)據(jù)可靠性問題，工藝驗證問題。

　　發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷5項，主要缺陷24項，一般缺陷123項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：偽造記錄，產(chǎn)品存在質(zhì)量安全隱患，數(shù)據(jù)可靠性問題，工藝驗證存在問題，物料管理不規(guī)范，存在污染、混淆和差錯風(fēng)險，清潔不徹底，不能有效防止污染和交叉污染。

　　發(fā)現(xiàn)主要缺陷38項，一般缺陷383項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：

　　1設(shè)備方面。注射用水制備系統(tǒng)進入注射水儲罐的不銹鋼管路閥門到制水機之間過長。

　　2.物料與產(chǎn)品方面。成品不合格品銷毀記錄有待細化；個別貨位卡缺失；未建立生產(chǎn)用的菌毒種主種子全基因序列的背景資料。

　　3.文件管理方面。個別文件規(guī)定不夠具體、操作性不強，文件規(guī)定的內(nèi)容與實際稍有出入；個別記錄內(nèi)容不全面；批生產(chǎn)記錄設(shè)計內(nèi)容不合理，實際操作時填寫容易造成不及時。

　?。?）質(zhì)量實驗室管理：未向接受委托檢驗的機構(gòu)索取必要的檢驗數(shù)據(jù)和圖譜。

　?。?）偏差處理：企業(yè)偏差處理相關(guān)文件的培訓(xùn)、執(zhí)行不到位；個別偏差未能及時啟動調(diào)查；少數(shù)偏差原因分析和糾正預(yù)防措施不到位，對偏差可能引起的對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響沒有充分評估。

　?。?）變更控制：變更未按變更流程處理并申報注冊補充申請。對某些變更沒有進行評估或評估不充分。

　　（4）供應(yīng)商管理：對關(guān)鍵物料供應(yīng)商的審計內(nèi)容有待細化，供應(yīng)商審計內(nèi)容針對性有待提高。

　?。?）產(chǎn)品質(zhì)量回顧：應(yīng)按品種分別進行年度質(zhì)量回顧，且回顧中對CAPA有效性分析不足；年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告分析內(nèi)容可進一步細化。

　　5.計算機化系統(tǒng)。企業(yè)制定了計算機化系統(tǒng)管理的文件制度，但并未完全按照制度分類進行管理，對現(xiàn)有條件不符合文件的情形，未采取有效措施降低風(fēng)險；質(zhì)量檢驗室HPLC檢測設(shè)備登錄界面權(quán)限設(shè)置要求需細化。

　　共檢查25家企業(yè)，發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷0項，主要缺陷13項，一般缺陷241項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題：

　　1.機構(gòu)與人員方面，對部分崗位操作人員培訓(xùn)欠缺。

　　2.廠房與設(shè)施方面，存在不能有效控制污染和交叉污染的可能。

　　3.設(shè)備方面。部分設(shè)備校準(zhǔn)未覆蓋實際使用范圍；部分檢驗用儀器設(shè)備未定期校準(zhǔn)或校準(zhǔn)不充分，記錄不完善；部分設(shè)備標(biāo)識不全。

　　4.物料與產(chǎn)品方面。價撥冷沉淀標(biāo)簽中信息不充分，標(biāo)簽未固定。

　　5.確認與驗證方面。培養(yǎng)基模擬灌裝實驗未明確干預(yù)要求、剔除標(biāo)準(zhǔn)等具體要求。

　　6.文件管理方面。工藝規(guī)程、操作程序等文件內(nèi)容不具體，規(guī)定不規(guī)范。記錄存在不及時填寫、填寫不全面等不規(guī)范行為。

　　7.生產(chǎn)管理方面。滅活前加入的辛酸鈉溶液，缺少微生物的控制措施；未對沉降碟在A級層流下的放置時間進行確認。

　　8.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面

　?。?）質(zhì)控實驗室管理：檢品收發(fā)臺賬記錄內(nèi)容不完整，未記錄中間品、半成品檢驗樣品的接收信息；未對外購的用于環(huán)境監(jiān)測的平皿培養(yǎng)基進行檢測；無菌試驗未按藥典設(shè)置陰性對照；

　?。?）產(chǎn)品穩(wěn)定性考察：中間產(chǎn)品制定了效期，但缺少持續(xù)穩(wěn)定性考察或驗證數(shù)據(jù)支持；

　?。?）變更控制：變更控制管理不到位。對部分變更沒有進行評估或評估不充分；

　?。?）偏差處理：個別偏差未能及時啟動調(diào)查；部分偏差調(diào)查及糾正和預(yù)防措施不充分；

　　（5）供應(yīng)商管理：冷沉淀價撥供應(yīng)商未納入企業(yè)合格供應(yīng)商目錄；

　　（6）產(chǎn)品質(zhì)量回顧：某些信息未納入年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧中；

　?。?）產(chǎn)品發(fā)運與召回：對批簽發(fā)樣品的發(fā)運方式未進行規(guī)定；

　?。?）計算機化系統(tǒng)：計算機化系統(tǒng)的管理文件不完善。QC實驗室部分儀器設(shè)備無審計追蹤功能；某些電子數(shù)據(jù)導(dǎo)入電腦打印后均沒有保存和備份；系統(tǒng)未設(shè)置不同層級訪問權(quán)限，存在數(shù)據(jù)和系統(tǒng)被修改風(fēng)險。

　　檢查32家企業(yè)共發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷2項，主要缺陷32項，一般缺陷328項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：數(shù)據(jù)可靠性問題，未對偏差進行記錄和調(diào)查，無菌保障存在不足，相關(guān)確認與驗證工作不夠充分。

　　檢查21家企業(yè)共發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷0項，主要缺陷15項，一般缺陷209項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題表現(xiàn)在：小容量注射劑共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分；僅對單品種進行清潔驗證，未對企業(yè)所有品種進行清潔風(fēng)險評估；部分檢驗記錄內(nèi)容不完整；尚未開展計算機化系統(tǒng)的驗證和審計工作；物料管理不當(dāng)，存在混淆、差錯風(fēng)險等。

　　檢查61家企業(yè)共發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷3項，主要缺陷64項，一般缺陷658項。

　　發(fā)現(xiàn)的主要問題如下：

　　1.骨肽注射液

　?。?）從肉制品公司購入的前腿骨，未按規(guī)定采購、驗收。物料到貨后，未按SOP索取、核對供應(yīng)商出具的檢驗報告；驗收時，未索取豬四肢骨冷鏈運輸溫度監(jiān)測記錄。

　　（2）復(fù)方骨肽原溶液的病毒滅活未經(jīng)驗證；對豬四肢骨提取后存放時間、復(fù)方骨肽注射液從灌封到滅菌開始的時間沒有驗證數(shù)據(jù)支持。

　?。?）持續(xù)穩(wěn)定性考察方案未對活性指標(biāo)及相關(guān)的安全性指標(biāo)加以規(guī)定及檢驗，如：過敏實驗、熱原、異常毒性等。

　　2.果糖二磷酸鈉注射液

　　果糖二磷酸鈉企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中微生物限度標(biāo)準(zhǔn)未按中國藥典2015年版相應(yīng)規(guī)定進行修訂；用于果糖二磷酸鈉原料藥含量測定用的復(fù)合酶試劑超過保質(zhì)期后，仍用于原料藥的含量測定。

　　3.胞磷膽堿鈉注射液

　　某企業(yè)胞磷膽堿鈉原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定不合理，未參照原料藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加甲苯殘留的項目。某企業(yè)胞磷膽堿鈉注射液未分別對不同廠家的原料進行分開工藝驗證；未提供胞磷膽堿鈉注射液除菌過濾器相容性試驗的相容性試驗資料。

　　2016年共接收總局飛檢任務(wù)45次，完成并上報結(jié)果的藥品GMP飛行檢查39家次，其他于2017年開展。已上報結(jié)果的39家次中，涉及北京、江蘇、廣東等20個省（市），共包括9家生化藥品生產(chǎn)企業(yè)、20家中藥生產(chǎn)企業(yè)、9家普通化學(xué)藥品生產(chǎn)企業(yè)及1家血液制品生產(chǎn)企業(yè)。

　　2016年的飛行檢查任務(wù)中來自總局藥化監(jiān)管司的任務(wù)33件，來自總局藥化注冊司等司局的任務(wù)共計6件。總局藥化監(jiān)管司的任務(wù)占比約85%，是飛行檢查任務(wù)的主要來源。39次飛行檢查中中藥占全部飛行檢查工作的51%，普通化學(xué)藥品和生化藥品各占23%。2016年飛行檢查共有21家藥品生產(chǎn)檢查不通過，占比約54%。其中有14家企業(yè)被建議收回藥品GMP證書，10家企業(yè)被建議立案調(diào)查，7家企業(yè)的問題產(chǎn)品被責(zé)令召回。在藥品GMP飛行檢查中，中藥和生化藥品發(fā)現(xiàn)的問題較多?？偩忠呀?jīng)依法依規(guī)對飛行檢查中發(fā)現(xiàn)的問題進行了處理。

　　 （一）中藥類企業(yè)發(fā)現(xiàn)的主要問題

　　2016年針對中藥類生產(chǎn)企業(yè)，共派出18個檢查組66人次對20家企業(yè)進行了飛行檢查，其中涉及信訪舉報的7家企業(yè)，人工牛黃生產(chǎn)企業(yè)3家企業(yè)，含牛黃類產(chǎn)品7家企業(yè)，探索性研究檢驗發(fā)現(xiàn)問題3家企業(yè)，中藥飲片1家企業(yè)。

　　20家中藥類生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查，其中12家企業(yè)不符合藥品GMP要求，對3家企業(yè)的有關(guān)問題移交省局處理，對1家企業(yè)發(fā)出了告誡信，1家企業(yè)無相關(guān)生產(chǎn)，符合要求的有3家企業(yè)。

　　1.中成藥生產(chǎn)企業(yè)

　?。?）擅自改變工藝問題較為突出。

　　中成藥口服制劑為降低生產(chǎn)成本，擅自改變前處理、提取工藝的現(xiàn)象還是一個比較突出的問題。本年度因探索性檢驗發(fā)現(xiàn)問題開展飛行檢查的，均是企業(yè)將處方中部分應(yīng)提取的中藥材不按工藝規(guī)程進行提取，而是粉碎后直接投料。

　　（2）中藥材、中藥飲片物料管理混亂。

　　個別中成藥生產(chǎn)企業(yè)，為應(yīng)對各級藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查，編造倉庫物料臺賬和出入庫記錄，根據(jù)中成藥的生產(chǎn)量倒推出中藥材的使用量，并按需用量編造物料臺賬。

　?。?）對購入的中藥材、中藥飲片不能嚴格全檢，且數(shù)據(jù)可靠性存在問題。

　　傳統(tǒng)中成藥生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品品種多，涉及的中藥材、中藥飲片品種也多，由于配置的精密分析儀器和QC人員與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)，不能保證購入的中藥材和中藥飲片批批全檢，造成對部分批次中藥材、中藥飲片不進行全檢，或者采用一圖多用的行為應(yīng)對檢查。

　　2.人工牛黃

　　部分企業(yè)不能按照藥品GMP要求組織生產(chǎn)，尤其是對人工牛黃上游產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)商審計和管理要求嚴重不足，供應(yīng)商的加工場所衛(wèi)生環(huán)境惡劣，原材料來源無法溯源，加工過程不可控。主要問題包括：（1）供應(yīng)商管理環(huán)節(jié)薄弱；（2）微生物限度檢查結(jié)果真實性存疑；（3）未納入質(zhì)量保證體系。

　　3.中藥飲片

　　購進中藥材或炮制后產(chǎn)品的含量檢測問題突出，染色、增重問題時有發(fā)生，批生產(chǎn)記錄真實性存疑。主要問題包括：（1）批生產(chǎn)記錄不真實；（2）涉嫌外購飲片進行分裝、銷售；（3）數(shù)據(jù)可靠性問題。

　　 （二）生化藥品

　　1.“單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯鈉”的檢查

　　2016年共檢查4家“單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯鈉”生產(chǎn)企業(yè)，發(fā)現(xiàn)其在原料質(zhì)量和供應(yīng)商管理方面存在一定的風(fēng)險。主要問題包括：

　　（1）供應(yīng)商管理有待提高，企業(yè)對供應(yīng)商的管理不能保證有效的追溯性。

　?。?）對原料冷鏈運輸監(jiān)控的電子數(shù)據(jù)管理不夠。

　　2.“注射用促肝細胞生長素”的檢查

　　2016年共檢查4家“注射用促肝細胞生長素”生產(chǎn)企業(yè)，其中2家企業(yè)被收回《藥品GMP證書》，對另外2家企業(yè)發(fā)出了告誡信。主要問題包括：（1）編造記錄文件；（2）數(shù)據(jù)可靠性問題；（3）與注冊生產(chǎn)工藝不一致；（4）無法有效保證肝臟原料的質(zhì)量。

　　按照總局《關(guān)于執(zhí)行2016年度進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查計劃的函》等文件要求。2016年度境外任務(wù)共計49個。

　　1.2016年檢查任務(wù)涉及19個國家。其中歐洲、北美等地區(qū)品種數(shù)量居多，藥品質(zhì)量地域性風(fēng)險高的印度、越南等國家的檢查品種也占一定比例，同時增加對南美地區(qū)和澳洲地區(qū)檢查力度。

　　2.遵循檢查服務(wù)于審評審批的原則，兼顧已上市產(chǎn)品安全要求，在審品種檢查比例增大，申報臨床、申報生產(chǎn)、再注冊和補充申請階段產(chǎn)品均納入檢查范圍，已上市產(chǎn)品檢查的原因主要為口岸質(zhì)量檢驗問題，增加不良反應(yīng)監(jiān)測風(fēng)險較高品種。

　　3.檢查任務(wù)顯現(xiàn)品種全面、劑型廣泛等特點，并加大對化學(xué)藥品制劑的延伸檢查力度。涉及化學(xué)藥品40個，含注射劑、固體制劑、植入劑、鼻噴劑等，其中生化藥3個，延伸檢查原料藥6個；疫苗、血液制品、治療用生物制品11個；植物藥4個。

　　 （二）2016年檢查執(zhí)行情況

　　由于年中總局工作安排，重新調(diào)整了2016年境外檢查計劃時間，生產(chǎn)企業(yè)排產(chǎn)變化導(dǎo)致2016年共完成15個品種檢查任務(wù)，其中赴現(xiàn)場檢查7個品種，3個品種不通過，占檢查數(shù)量的42%；8個品種在檢查組織期間，企業(yè)主動撤銷品種進口注冊證，或被退審等，占年度總計劃的17%。另21個品種由于企業(yè)排產(chǎn)原因，于2017年第一季度完成檢查，剩余12個品種，因企業(yè)無法在2017年第一季度接受檢查，已納入2017年境外檢查計劃。

　　已檢查的7個品種中，3個品種不通過，不通過率較往年有所提高。檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷117項，其中嚴重缺陷3項，主要缺陷18項。問題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料系統(tǒng)、變更管理等方面；嚴重缺陷主要為生產(chǎn)工藝一致性以及數(shù)據(jù)可靠性問題。對境外發(fā)現(xiàn)的問題都依法依規(guī)進行處理。

　　主要及嚴重問題如下：

　　1.實際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地等與注冊申報不一致，重大變更等情況未向我國進行申報卻已執(zhí)行。

　　2.數(shù)據(jù)可靠性存在重大問題，嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量。

　　3.非現(xiàn)場檢查處理品種數(shù)量增多。

　　2016年度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營行為開展了集中整治，通過企業(yè)自查整改，省局監(jiān)督檢查，總局實施飛檢等方式進一步整頓和規(guī)范藥品流通秩序，嚴厲打擊違法經(jīng)營行為。全年共組織3批，對50家藥品批發(fā)企業(yè)進行了檢查。飛行檢查結(jié)果由總局對外進行公告。

　　檢查組依據(jù)《總局關(guān)于整治藥品流通領(lǐng)域違法經(jīng)營行為的公告》（2016年第94號）以及《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》對相關(guān)企業(yè)進行了飛行檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥品流通企業(yè)存在的違法違規(guī)行為較為普遍，情況如下。

　　 （一）企業(yè)違反總局94號公告情況。

　　存在主要問題：

　　1.未按規(guī)定對藥品儲存、運輸、進行溫濕度監(jiān)測。

　　2.購銷藥品時，證（許可證書）、票（發(fā)票、隨貨同行票據(jù)）、賬（實物賬、財務(wù)賬）、貨（藥品實物）、款（貨款）不能相互對應(yīng)一致；藥品未入庫，設(shè)立賬外賬，藥品未納入企業(yè)質(zhì)量體系管理，使用銀行個人賬戶進行業(yè)務(wù)往來等情形。

　　3.偽造藥品采購來源，虛構(gòu)藥品銷售流向，篡改計算機系統(tǒng)、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)，隱瞞真實藥品購銷存記錄、票據(jù)、憑證、數(shù)據(jù)等，藥品購銷存記錄不完整、不真實，經(jīng)營行為無法追溯。

　　 （二）企業(yè)違反總局藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）情況。

　　藥品流通企業(yè)GSP缺陷主要集中于總則、儲存與養(yǎng)護、銷售等方面。主要存在問題：

　　1.未依法經(jīng)營，存在虛假、欺騙行為。

　　企業(yè)擅自變更經(jīng)營注冊地址；在經(jīng)營許可范圍外設(shè)倉庫儲存藥品；為他人違法經(jīng)營藥品提供條件；虛構(gòu)藥品采購來源及銷售流向；藏匿票據(jù)、提供虛假資料；自查報告不真實；納稅申報表造假；篡改溫濕度監(jiān)測數(shù)據(jù)等。

　　2.未按規(guī)定儲存藥品，未對庫房溫濕度進行有效監(jiān)測、調(diào)控。

　　3.購銷藥品時，票、帳、貨、款不一致，特藥銷售未執(zhí)行國家規(guī)定。

　　2016年核查中心共組織完成藥品生產(chǎn)企業(yè)的觀察檢查81家次，涉及企業(yè)76家，涵蓋浙江、山東等20個省（市），其中浙江、山東、江蘇、廣東、湖北、海南、河北占80%，與上年度相比基本一致，但各省之間比例略有變化。

　　2016年檢查觀察涉及的檢查機構(gòu)包括世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲藥品質(zhì)量理事會（EDQM）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（US FDA）、德國漢堡健康及消費者保護部（BGV）、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、法國國家醫(yī)藥健康安全管理局（ANSM）等12個國際組織或國外藥品監(jiān)管部門。其中發(fā)現(xiàn)9家制藥企業(yè)出現(xiàn)嚴重缺陷，未通過國外監(jiān)管/檢查機構(gòu)的現(xiàn)場檢查（占比約11%）。

　　與2015年相比，不通過比率有所上升。在9家未通過檢查的企業(yè)中，多數(shù)嚴重缺陷項均涉及數(shù)據(jù)可靠性問題（包括重復(fù)測試至合格、修改系統(tǒng)時間后檢測、刪除數(shù)據(jù)、刪除審計追蹤記錄、選擇性使用數(shù)據(jù)、修改電子數(shù)據(jù)名稱、試進樣、記錄不及時、記錄不真實、數(shù)據(jù)和記錄缺失、文件記錄控制不足等），部分企業(yè)涉及到物料標(biāo)準(zhǔn)制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面?？傮w上，數(shù)據(jù)可靠性問題較為突出，這也是2016年國內(nèi)企業(yè)接受國外檢查不通過率上升的主要原因，也體現(xiàn)出目前藥品檢查的變化趨勢。

　　本年度觀察檢查共涉及172個藥品，包括119個原料藥、23個口服固體制劑、19個注射劑、5個生物制品。在81家次檢查中涉及原料藥的檢查共62次，約占全部檢查次數(shù)的69%，涉及口服固體制劑的檢查12次，約占全部檢查次數(shù)13%。其中原料藥占比最大，其次是口服固體制劑，其他劑型出口相對較少。與2015年相比，其他劑型（包括無菌制劑、生物制品等）接受檢查的比例有了一定的提升，占比由2015年的10%上升至18%，

　　2016年觀察檢查工作中共記錄發(fā)現(xiàn)的缺陷項1108項，依據(jù)我國2010版GMP正文章節(jié)對缺陷項進行分類分析發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、廠房與設(shè)施六個類別的缺陷占了全部缺陷的88%。與2015年相比，文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位，在目前企業(yè)逐漸加強數(shù)據(jù)可靠性管理的環(huán)境下仍增長了約7%（由10.5%增加至17.3%），充分體現(xiàn)出當(dāng)前國外檢查對數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)注程度與嚴格要求。

　　在國外藥品GMP檢查中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分提出的缺陷占總?cè)毕輸?shù)的27.3%，位居首位。主要問題集中在實驗室計算機化分析儀器的管理、偏差處理與CAPA、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、變更控制、OOS/OOT結(jié)果處理、實驗室未遵循控制程序的規(guī)定、微生物檢驗管理、質(zhì)量風(fēng)險管理、穩(wěn)定性試驗等方面?！拔募芾怼辈糠殖霈F(xiàn)的缺陷居于第二位，缺陷主要集中在記錄完整性和可追溯性、文件的生命周期管理、文件完整性、記錄操作四個方面?！霸O(shè)備”部分出現(xiàn)的缺陷居于第三位，其中設(shè)備的使用與清潔、校準(zhǔn)、維護與維修、制水系統(tǒng)管理四個方面的缺陷占該部分全部缺陷項的83.6%?！拔锪吓c產(chǎn)品”部分的缺陷項集中在供應(yīng)商管理、物料與產(chǎn)品標(biāo)識、物料流程管理、物料與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)性、放行管理方面?！按_認與驗證”方面的缺陷主要包括驗證的科學(xué)性、驗證管理、驗證文件與記錄三類。“廠房與設(shè)施”部分的缺陷主要包括環(huán)境控制、倉儲區(qū)管理、降低污染和交叉污染的措施、廠房設(shè)施的生命周期管理等四個方面。

　　檢查內(nèi)容方面，盡管不同藥品GMP檢查機構(gòu)檢查的重點存在一定的差異，但通過對2016年觀察檢查中的缺陷情況分析發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、廠房與設(shè)施等六個部分出現(xiàn)的缺陷相對較多。在檢查最終報告中提出的缺陷條數(shù)方面，EDQM、WHO檢查出具的缺陷數(shù)據(jù)相對較多，平均每次檢查約20條缺陷，缺陷項目中對檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題都進行描述，檢查結(jié)束后整理編寫最終檢查報告（通常一個月左右）。US FDA在檢查中提出的缺陷條數(shù)相對較少，平均每次檢查約7條缺陷，并不將檢查過程中發(fā)現(xiàn)的所有問題均作為最終缺陷項，檢查員根據(jù)發(fā)現(xiàn)的問題結(jié)合對產(chǎn)品的風(fēng)險進行判斷后形成最終缺陷項，并在召開檢查末次會時書面（483表）告知企業(yè)。