Th17細(xì)胞：腫瘤過繼細(xì)胞治療的又一利器

　　近期，《JCI Insight》期刊發(fā)表一篇文章揭示，一類輔助T細(xì)胞——Th17細(xì)胞可以作為腫瘤過繼細(xì)胞治療的新選擇，因?yàn)樗鼈儽Ａ粲蓄愃朴诟杉?xì)胞的特性，且體外長期培養(yǎng)擴(kuò)增過程不會損耗它們的抗腫瘤活性。

　　這一研究由南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）的科研團(tuán)隊(duì)完成。通常，腫瘤過繼細(xì)胞治療選用的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）在體外擴(kuò)大培養(yǎng)過程中，抗腫瘤活性會大大受損。而這一研究首次證實(shí)，Th17細(xì)胞具有持久性，有望成為過繼免疫療法的又一利器。

　　腫瘤過繼細(xì)胞治療

　　腫瘤過繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy，ACT）是指向患者輸入在體外培養(yǎng)擴(kuò)增或激活、具有抗腫瘤活性的的免疫細(xì)胞，借助它們直接殺死或者激活機(jī)體免疫系統(tǒng)消滅腫瘤細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的。

從最早的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK，第一代）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷性細(xì)胞（CIK，第二代）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL，第三代）到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL，第四代）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T，第五代），過繼細(xì)胞治療經(jīng)歷了幾代更迭，是癌癥免疫治療的熱門研究領(lǐng)域。

　　這種療法包括提取、活化、擴(kuò)大免疫細(xì)胞，以便它們能夠在患者體內(nèi)引發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)。然而，免疫細(xì)胞體外擴(kuò)增需要提前數(shù)月進(jìn)行，以便獲得足夠量的殺手T細(xì)胞，從而確保過繼免疫治療有效。此外，細(xì)胞毒性T細(xì)胞常常因?yàn)轶w外擴(kuò)增在臨床試驗(yàn)中失效。如何解決這些問題，一直是科學(xué)家們努力的方向。

　　文章一作Jacob S. Bowers和通訊作者Chrystal M. Paulos

   Th17細(xì)胞

　　南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)的，微生物學(xué)和免疫學(xué)副教授Chrystal M. Paulos帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次證明，一類T細(xì)胞亞群——Th17細(xì)胞能夠抵抗體外擴(kuò)增過程的退化。他們發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞具有長期有效的高抗腫瘤活性。

   Paulos表示：“不同于CD8 +T細(xì)胞或者Th1細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞可以擴(kuò)增至大樣本，且不會折損細(xì)胞質(zhì)量。Th17細(xì)胞具有對數(shù)擴(kuò)增的天然屬性。這對于癌癥免疫治療而言，意味著新的替代細(xì)胞。”

　　考慮到Th17細(xì)胞具有類似于干細(xì)胞的屬性，且在小鼠體內(nèi)被證實(shí)具有持久的復(fù)制特性，研究團(tuán)隊(duì)推測，Th17細(xì)胞在體外經(jīng)過長時間的擴(kuò)增后，依然可以保留高效的抗腫瘤特性。他們經(jīng)過一系列試驗(yàn)證實(shí)，不需要外界刺激，Th17細(xì)胞可以在體外持續(xù)擴(kuò)增21天，最終生成的細(xì)胞數(shù)約為原有細(xì)胞的5000倍。

   Th17細(xì)胞的“干細(xì)胞記憶”會保持完整。以患有黑色素瘤的小鼠為模型進(jìn)行試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在體外培養(yǎng)擴(kuò)增后輸入小鼠體內(nèi)，它們依然保留有活性，且能夠在移植2周后消滅小鼠體內(nèi)的腫瘤。這是CD8 +T細(xì)胞、Th1細(xì)胞所不能做到的。

此外，Th17細(xì)胞體外擴(kuò)增14天后的抗腫瘤特性與擴(kuò)增7天并無差別?！跋嗤尘昂蜁r間下，CD8 +T細(xì)胞、Th1細(xì)胞的抗腫瘤活性會大大降低，而Th17細(xì)胞卻依然保留有高效的能力?！?Paulos強(qiáng)調(diào)，“某種程度上，Th17細(xì)胞的持久性與其抵抗細(xì)胞凋亡、衰老有關(guān)聯(lián)?！?

　　進(jìn)一步研究表明，雖然一周時間的擴(kuò)增并不足以生產(chǎn)出足夠數(shù)量的Th17細(xì)胞，以便清除體積較大的腫瘤組織，但是2-3周的體外培養(yǎng)能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)量要求，從而有望根除腫瘤。

體外培養(yǎng)過程中，CD8 +T細(xì)胞、Th1細(xì)胞抗腫瘤活性逐步衰退，而Th17細(xì)胞卻能夠保留活性，從而確保有效的過繼細(xì)胞治療。

   Paulos 表示：“我們想知道，長期的細(xì)胞培養(yǎng)是否能夠?qū)狗浅４篌w積的腫瘤組織（模擬晚期癌癥）。研究表明，在短短2周內(nèi)，我們能夠獲得足夠多的Th17細(xì)胞，用于引發(fā)持久的免疫反應(yīng)，從而根除腫瘤組織。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長時間體外擴(kuò)增獲得的Th17細(xì)胞能夠治愈所有的患癌小鼠。而且，治療100天后，我們?nèi)藶橐浦卜文[瘤進(jìn)入小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的Th17細(xì)胞能夠提供多月的保護(hù)反應(yīng)。”

　　數(shù)據(jù)顯示，Th17細(xì)胞通過直接清除腫瘤本身，引發(fā)非常有效的抗腫瘤反應(yīng)。在所有的試驗(yàn)中，Th17細(xì)胞都會引發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，且強(qiáng)于CD8 +T細(xì)胞及其他CD4 +T細(xì)胞類群，例如Th1細(xì)胞。

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《Th17 cells could facilitate wider clinical use of adoptive immunotherapy》